La pemphigoïde bulleuse requiert patience et expertise

L’immunofluorescence directe et indirecte reste l’étalon-or pour la détection d’anticorps et d’autoanticorps spécifiques dans la pemphigoïde bulleuse. Des stéroïdes topiques très efficaces ou des corticostéroïdes systémiques sont recommandés comme traitement de première ligne. En cas d’absence de réponse ou de contre-indications, il est possible de recourir à des médicaments immunomodulateurs et immunosuppresseurs. L’omalizumab et le dupilumab se sont révélés être des options thérapeutiques efficaces selon plusieurs rapports de cas et d’autres produits biologiques sont actuellement à l’étude.

La pemphigoïde bulleuse (BP) se caractérise par la formation de bulles sous-épidermiques, c’est-à-dire de bulles à l’intérieur de la zone de jonction dermoépidermique (Fig. 1, Fig. 2) [1]. Il s’agit de la dermatose bulleuse auto-immune la plus fréquente en Suisse et en Europe, a rapporté le professeur Luca Borradori, directeur de clinique et médecin-chef, clinique universitaire de dermatologie, Inselspital, Berne [2]. Au cours des dernières décennies, on a également observé une augmentation de l’incidence du BP dans notre pays. Les causes possibles de ce phénomène sont le vieillissement de la population, l’association avec des maladies neurologiques de plus en plus fréquentes et certains médicaments, ainsi qu’une sensibilisation accrue aux variants atypiques sans cloque [28]. Le traitement de la BP vise à maîtriser la maladie, à soulager les symptômes de démangeaison et à améliorer la qualité de vie des personnes atteintes. Les méthodes de traitement dépendent en premier lieu de la gravité de la maladie. Selon le professeur Borradori, il faut veiller à ce que le profil bénéfice/risque de chaque traitement soit favorable.

Suspicion clinique de BP : la sérologie apporte la certitude

Le diagnostic de BP repose sur une combinaison de différents critères, y compris les caractéristiques cliniques, les résultats de la microscopie optique et la détection d’auto-anticorps dans la peau par immunofluorescence directe (DIF) [3]. La manifestation clinique classique du BP est une éruption cutanée très prurigineuse avec formation de cloques généralisées (cloques prurigineuses pleines de liquide séreux de taille variable). Cependant, aux stades précoces ou dans les variantes atypiques, seules des lésions excoriées, eczémateuses ou urticariennes localisées ou généralisées peuvent être présentes [4]. Les muqueuses sont également touchées dans 10 à 30% des cas. Le résultat typique en immunofluorescence directe est la détection d’immunoglobulines (Ig)G liées linéairement à la zone de jonction dermoépidermique, et plus rarement d’IgM et d’IgA. Ces auto-anticorps se lient principalement aux protéines BP180 et BP230, qui sont des composants des hémidesmosomes. Ils constituent un lien cellulaire important et ont une fonction essentielle dans la stabilité mécanique de la peau [1].

Pour confirmer le diagnostic de suspicion de BP, les lignes directrices s2K d’un groupe d’experts de l’EADV, mises à jour en 2022, recommandent les étapes supplémentaires suivantes de diagnostic en laboratoire [3] :

• Détection d’autoanticorps IgG circulants dirigés contre la zone de la membrane basale (ZMB) par microscopie à immunofluorescence indirecte (IIF) en utilisant de la peau humaine normale clivée par une solution de NaCl.
• Détection des autoanticorps anti-BP180-NC16A-IgG et/ou des autoanticorps anti-BP230-IgG par ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay).
• Les nouveaux tests “multivariés” sont également recommandés pour la détection des auto-anticorps circulants anti-BMZ-IgG. Ces dosages en mosaïque BIOCHIP combinent différents substrats antigéniques. Dans les rares cas de BP où les anticorps circulants anti-BMZ ne sont pas détectables par microscopie à immunofluorescence indirecte ou par les tests ELISA disponibles dans le commerce, il est recommandé d’effectuer des tests supplémentaires afin d’augmenter la sensibilité diagnostique et d’exclure d’autres maladies auto-immunes de l’interface dermo-épidermique (notamment la pemphigoïde anti-P200 ou l’épidermolyse bulleuse acquise). Un aperçu des tests correspondants est disponible dans les guides s2K publiés dans le JEADV [3].

Physiopathologie : des mécanismes indépendants du complément sont également impliqués

Les relations physiopathologiques dans le BP sont très complexes [4]. D’une part, l’activation du système du complément avec la production d’anaphylatoxines et l’activation de la réponse immunitaire innée, suivie du recrutement et de l’activation des basophiles, des éosinophiles, des neutrophiles, des monocytes/macrophages et des mastocytes jouent un rôle clé dans le BP [5,6, 28-31]. D’autre part, ces dernières années, les chercheurs ont découvert de plus en plus de mécanismes inflammatoires indépendants du complément en rapport avec les anticorps anti-BP. Les kératinocytes, en particulier, semblent être capables de sécréter un grand nombre de cytokines pro-inflammatoires importantes pour la pathogenèse [4,7,32].

Une étude a montré que les BP-IgG et les BP-IgE sont tous deux capables de se lier directement à la surface de kératinocytes humains en culture, avec une perte consécutive d’hémidesmosomes au niveau de la zone de la membrane basale [8]. Les éosinophiles sont impliqués dans la pathogenèse du BP en médiatisant les effets des anticorps IgE anti-BP180 et en contribuant à la séparation dermo-épidermique. En présence d’IgG ou d’IgE, les éosinophiles peuvent directement médiatiser une séparation dermo-épidermique [9,10]. Freire et al. ont constaté des niveaux élevés d’IgE anti-BP180 et anti-BP230 par ELISA et immunofluorescence par rapport à des témoins sains [11].

La majorité des patients atteints de BP présentent des auto-anticorps anti-BP180-IgE, dont le taux est corrélé à l’activité de la maladie [12–15]. En outre, les études d’immunofluorescence directe indiquent que la majorité des patients atteints de BP avaient des cellules IgE+ dans leur peau, contrairement aux témoins sains. Dans l’ensemble, les résultats indiquent qu’il existe une voie supplémentaire indépendante du complément, Th2-dépendante, médiée par les éosinophiles, qui contribue aux lésions tissulaires et aux caractéristiques cliniques dans la BP [4].

Nouvelles options de traitement : Les médicaments biologiques comme alternative thérapeutique

Le tableau 1 [3] donne un aperçu des options de traitement actuellement disponibles. En première ligne de traitement, les lignes directrices recommandent toujours l’utilisation de corticostéroïdes topiques superpotents (TCS) ou de stéroïdes systémiques (prednisolone 0,5 mg/kg/j). Dans de nombreux cas, cela permet d’endiguer les symptômes, mais “il faut être patient”, a expliqué le professeur Borradori [2]. La durée du traitement est estimée à 9-12 mois. Il existe cependant des patients pour lesquels un traitement standard n’est pas efficace ou est contre-indiqué. “Nous avons besoin de bons nouveaux traitements efficaces”, a souligné le conférencier [2]. L’observation que les patients atteints de BP présentent souvent des niveaux élevés d’IgE sériques et des auto-anticorps circulants spécifiques des IgE BP180 et BP230 soutient l’idée que les IgE jouent un rôle dans la pathogenèse du BP [16,17]. Dès lors, l’utilisation de l’omalizumab, un anticorps monoclonal humanisé qui inhibe la liaison des IgE à son récepteur de haute affinité (FcεRI), s’impose. Des rapports de cas montrent qu’un traitement par omalizumab entraîne une forte diminution de l’expression de FcεRI sur les basophiles circulants et une forte réduction des cellules FcεRI + dans la peau des patients traités [16].

Parmi les autres thérapies biologiques ciblées qui se sont révélées prometteuses dans le BP, on trouve le dupilumab, un anticorps monoclonal humain IgG4 qui se lie à la sous-unité α du récepteur de l’IL-4 via une liaison, inhibant ainsi les voies de signalisation IL-4/IL-13 [18–21]. “Nous avons de nombreuses séries de cas qui montrent que le dupilumab a un bon effet chez les patients atteints de pemphigoïde bulleuse”, a rapporté le professeur Borradori [19,22]. Le médicament biologique s’est révélé efficace en monothérapie et en association avec un traitement standard. Après le succès des essais cliniques de phase II, l’efficacité et la sécurité du dupilumab dans le BP sont actuellement évaluées dans l’étude de phase III LIBERTY-BP (NCT04206553) [23].

Congrès : formation continue commune BE-BS-ZH

Littérature :

1. Diagnostic et traitement du pemphigus vulgaire/foliacé et de la pemphigoïde bulleuse, guide AWMF S2k 2019, Deutsche Dermatologische Gesellschaft e.V. (DDG), n° de registre AWMF : 013-071.
2. “Luca Borradori, formation continue et postgraduée commune des cliniques dermatologiques de Berne, Bâle et Zurich, Hôpital de l’Île, Berne, 25.05.2023.
3. Borradori L, et al : Updated S2 K guidelines for the management of bullous pemphigoid initiated by the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV). J Eur Acad Dermatol Venereol 2022 ; 36(10) : 1689-1704.
4. Cole C, et al. : Aperçu de la pathogenèse de la pemphigoïde bulleuse : le rôle des mécanismes indépendants du complément. Kompass Dermatol 2022 ; 10 (4) : 171-180.
5. Liu Z, et al : Le blistering sous-épidermique induit par les auto-antibodies humains à BP180 requiert des acteurs immunitaires internes dans un modèle de souris pemphigoïde bulleuse humanisée. J Autoimmun 2008 ; 31(4) : 331-338.
6. Liu Z, et al : Synergy Between a Plasminogen Cascade and MMP-9 in Autoimmune Disease. J Clin Invest 2005 ; 115(4) : 879-887.
7. Bao L, et al : Réactivité spécifique de sous-unités d’auto-antibodies contre la laminine-332 révèle des mécanismes inflammatoires directs sur les kératinocytes. Front Immunol 2021 ; 12 : 775412.
8. Messingham KN, et al. : FcR-Independent Effects of IgE and IgG Autoantibodies in Bullous Pemphigoid. J I 2011 ; 187(1) : 553-560.
9. Amber KT, et al : The Role of Eosinophils in Bullous Pemphigoid : A Developing Model of Eosinophil Pathogenicity in Mucocutaneous Disease. Front Med (Lausanne). 2018 ; 5 : 201.
10. de Graauw E, et al. : Evidence for a Role of Eosinophils in Blister Formation in Bullous Pemphigoid. Allergy 2017 ; 72(7) : 1105-1113.
11. Freire PC, Munoz CH, Stingl G : Autoréactivité IgE dans la pemphigoïde bulleuse : les éosinophiles et les mastocytes comme cibles majeures des réactifs immunitaires pathogènes. Br J Dermatol 2017 ; 177(6) : 1644-1653.
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16. Seyed Jafari SM, et al. : Effets de l’omalizumab sur le FcεRI et l’expression des IgE dans la peau lésionnelle de la pemphigoïde bulleuse. Front Immunol 2019 ; 10 : 1919.
17. Messingham KN, Crowe TP, Fairley JA : The Intersection of IgE Autoantibodies and Eosinophilia in the Pathogenesis of Bullous Pemphigoid. Front Immunol. 2019;10 : 2331.
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20. Seyed Jafari SM, et al : Case Report : Combination of Omalizumab and Dupilumab for Recalcitrant Bullous Pemphigoid. Front Immunol 2020 ; 11 : 611549.
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DERMATOLOGIE PRAXIS 2023 ; 33(5) : 50-52 (publié le 30.10.23, ahead of print)