Comme toute forme d’intervention sur le système immunitaire humain, le traitement par l’ozanimod comporte certains risques. En particulier, les infections et les effets cardiaques indésirables sont des effets secondaires connus du traitement par les modulateurs du récepteur S1P. Cependant, les études réglementaires de l’ozanimod, ainsi que d’autres données depuis leur achèvement, indiquent un profil de sécurité comparativement favorable [1–3].
Dans l’ensemble, l’incidence des effets indésirables graves de l’ozanimod a été faible jusqu’à présent. Les deux études d’enregistrement, SUNBEAM et RADIANCE, ont montré des valeurs comparables dans les trois groupes de traitement (tableau 1). Les effets indésirables graves les plus fréquemment enregistrés ont été l’appendicite et la tachycardie sinusale. Il n’y a pas eu de décès liés à la prise de médicaments dans les deux populations [1,2]. Ce profil d’innocuité favorable est confirmé par les données recueillies à ce jour dans le cadre de l’étude DAYBREAK en libre accès, avec des taux d’incidence d’effets indésirables graves stables et aucun décès lié au médicament [4]. Dans la comparaison indirecte de Swallow E et al. [5] avec le fingolimod, un modulateur du récepteur S1P largement utilisé, une fréquence significativement plus faible d’effets médicamenteux indésirables a été constatée sous traitement par l’ozanimod. En particulier, les incidents cardiaques après la première administration et les faibles taux de lymphocytes dans le sang ont été moins fréquents lors de l’utilisation de la nouvelle substance active [5]*. Cela pourrait être dû à la plus grande sélectivité de l’ozanimod.
* Il n’existe pas de comparaison directe des substances actives.
Une ligne de crête étroite
En raison de la diminution de l’exposition des récepteurs de la sphingosine 1-phosphate aux lymphocytes sous traitement modulateur des récepteurs S1P, ceux-ci s’accumulent dans les ganglions lymphatiques tandis que leur nombre dans la circulation sanguine diminue [6]. Cet effet connu et dose-dépendant de la redistribution des lymphocytes a également été observé sous traitement par ozanimod et conditionne d’une part l’efficacité du médicament, mais pourrait d’autre part favoriser les infections et affaiblir les défenses contre les infections. Dans les deux études d’enregistrement, le nombre de lymphocytes a diminué d’environ 57% au cours des trois premiers mois, puis s’est stabilisé (tableau 2). Au total, il y a eu 29 cas dans le groupe de traitement par Ozanimod 1 mg et 4 cas dans le groupe de traitement par Ozanimod 0,5 mg, dans lesquels le nombre de lymphocytes est tombé en dessous de 0,2 × 109/L, mais cela n’a pas entraîné d’infections graves ou opportunistes. Dans la comparaison indirecte avec la substance active fingolimod, le nombre de globules blancs circulants après une année de traitement a été moins affecté par l’ozanimod, mais l’efficacité en termes de critères d’évaluation cliniques était comparable dans l’analyse [5].
Cela pourrait indiquer une réduction de la sensibilité aux infections sous traitement par l’ozanimod, ce qui a au moins atteint une signification statistique pour la fréquence des infections hépatiques après deux années de traitement. Dans les études SUNBEAM et RADIANCE, les infections, y compris les infections graves et les infections herpétiques, ont été réparties de manière égale entre les groupes de traitement [1,2]. Malgré son intervention directe dans le système immunitaire, la nouvelle substance ne semble donc pas être inférieure à un traitement à l’interféron β1a en termes de risque d’infection. Les études réglementaires n’ont pas non plus soulevé de nouvelles préoccupations concernant les maladies malignes. Néanmoins, ces risques, qui reposent sur le principe d’action de l’ozanimod, doivent certainement être considérés et surveillés à plus long terme.
Affaires de cœur
Comme les récepteurs S1P de sous-type 1 sont également exprimés sur les myocytes auriculaires, le traitement par des modulateurs des récepteurs S1P tels que l’ozanimod peut entraîner des effets cardiaques indésirables, en particulier lors de la phase d’augmentation de la dose. La bradycardie et le blocage AV, en particulier, représentent des risques potentiellement mortels et nécessitent un monitorage cardiaque après l’administration initiale, ainsi qu’une augmentation lente du dosage du médicament sur plusieurs jours. Dans les deux études d’enregistrement de l’ozanimod, aucun blocage AV de second, voire de troisième degré n’a été observé sous surveillance prolongée après la première administration, mais également au cours de l’évolution ultérieure. De plus, il n’y a pas eu de bradycardie cliniquement significative et seul un faible pourcentage de patients a nécessité un monitoring cardiaque de plus de 6 heures [1,2]. Dans l’étude de suivi, aucune bradycardie ou image de bloc AV cliniquement significative n’a été observée jusqu’à l’évaluation intermédiaire la plus récente, même après le changement de médicament de l’interféron β1a à l’ozanimod ou l’augmentation de la dose [4].
Le mécanisme d’action sélectif de l’ozanimod pourrait jouer un rôle essentiel dans le profil de risque cardiaque avantageux par rapport au fingolimod. Ceci a été démontré dans la comparaison indirecte des deux substances actives par Swallow et al. [5]* et constitue potentiellement une différence importante par rapport aux autres substances de la même classe. Ainsi, dans les études d’enregistrement du fingolimod, un pourcentage significativement plus élevé de patients avaient un pouls inférieur à 45/minute et davantage d’incidents cardiaques ont été signalés pendant le monitorage. Les pathologies de la conduction, les blocages AV de premier degré et les états nécessitant une surveillance de plus de 6 heures ont été significativement moins fréquents avec le traitement par l’ozanimod (Fig. 1). En outre, la pression artérielle a moins baissé après la première administration de la nouvelle substance [5].
* Il n’existe pas de comparaison directe des substances actives.
Un profil de sécurité favorable grâce à la sélectivité ?
Les effets secondaires cardiaques et les infections restent des risques importants pour la sécurité de ce modulateur du récepteur S1P, mais ils semblent relativement rares. Le point d’attaque sélectif de l’ozanimod pourrait fournir une explication mécanistique à cela et servir d’exemple pour le développement futur de nouveaux médicaments dans ce domaine.
Littérature :
