La thérapie biologique au fil du temps : les “meilleures pratiques” en ligne de mire

Outre les nouveaux médicaments systémiques récemment mis sur le marché, plusieurs substances actives sont actuellement en cours de développement. Parmi eux, certains médicaments biologiques sont à des stades avancés d’essais cliniques. Dans l’ensemble, les perspectives d’avenir pour le traitement de la dermatite atopique sont extrêmement bonnes. L’objectif est d’optimiser davantage les options de traitement et d’identifier les prédicteurs de la meilleure thérapie systémique possible pour chaque individu.

Des experts renommés ont présenté des faits et des tendances dans le domaine de la dermatite atopique à l’occasion du congrès virtuel de la DDG de cette année. Thomas Werfel de la Clinique de dermatologie, d’allergologie et de vénérologie de l’Université de médecine de Hanovre [1]. Dans le cadre de la médecine personnalisée, l’objectif est de fournir aux patients les meilleurs soins possibles, adaptés à leur situation individuelle (aperçu 1). Les principaux facteurs pathogènes de la dermatite atopique sont l’inflammation médiée par Th2 et un défaut de la barrière épidermique. L’inhibition de l’immunité Th2 est donc un principe d’action thérapeutique important. Tilo Biedermann, Clinique et polyclinique de dermatologie et d’allergologie, Université technique de Munich [2]. “La prédominance de staphylocoques sur la peau peut encore aggraver l’inflammation et la rendre chronique”, explique le professeur Biedermann. L’instabilité microbienne pourrait être une cible pour les options de traitement futures.

Le dupilumab obtient le plus haut niveau de recommandation dans la ligne directrice actuelle

Au cours des dernières années, le dupilumab (Dupixent®), un inhibiteur d’IL4/IL13, a joué un rôle décisif dans le traitement systémique de la dermatite atopique et a également été intégré dans les recommandations de traitement des guidelines. Dans la mise à jour du guide s2k (encadré), il y a une recommandation ‘peut’ pour le dupilumab, et ‘peut être envisagé’ pour la ciclosporine, donc une recommandation un peu plus faible, explique le professeur Werfel [1]. En revanche, la stéroïdothérapie à long terme ou l’omalizumab ne sont pas recommandés. Le baricitinib n’est pas pris en compte dans la mise à jour des lignes directrices sur le traitement systémique, car celle-ci a été rédigée avant l’autorisation de mise sur le marché d’Olumiant®. Dupixent® est autorisé en Suisse et en Allemagne pour le traitement de la dermatite atopique modérée à sévère chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus éligibles à un traitement systémique. Contrairement à la Suisse, Dupixent® peut en outre être utilisé en Allemagne chez les enfants de 6 à 11 ans pour l’indication dermatite atopique. Selon les données du registre, le dupilumab est désormais le traitement systémique le plus fréquemment prescrit pour la dermatite atopique modérée à sévère.

Les produits biologiques en phase avancée de développement clinique : IL13 et IL31 comme cibles

La recherche sur les mécanismes immunopathologiques a montré que les cytokines IL4, IL13 et IL31 produites par les cellules Th2 ont une importance physiopathologique centrale [3].Outre le dupilumab, il existe plusieurs autres candidats médicaments prometteurs, dont deux inhibiteurs d’IL13, le tralokinumab et le lebrikizumab, selon le professeur Diamant Thaci, de l’Institut et du Centre d’excellence de l’Université de Lübeck [4]. Avec le nemolizumab, un inhibiteur de l’IL31, la recherche clinique dispose en outre d’une autre flèche dans son carquois. Le Nemolizumab s’est révélé très efficace, notamment pour soulager les démangeaisons, rapporte le professeur Thaci.

Tralokinumab : dans les deux études de phase III de 52 semaines, randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo, ECZTRA 1 (n=802) et ECZTRA 2 (n=794), des adultes souffrant de dermatite atopique modérée à sévère ont été randomisés pour recevoir le tralokinumab 300 mg toutes les 2 semaines (Q2W) ou un placebo (3:1). Dans le groupe tralokinumab, une amélioration significative de l’IGA (Investigator Global Assessment) a été obtenue dès 16 semaines par rapport au placebo (p<0,001) [5–7]. Les bons résultats de l’étude de phase IIb ont donc été confirmés, avec des taux de réponse allant jusqu’à 70% pour EASI50 et jusqu’à 40% pour EASI75 chez des patients atteints de dermatite atopique modérée à sévère [8].

Lebrikizumab : Ce nouvel inhibiteur de l’IL13 empêche sélectivement la formation du complexe de signalisation du récepteur hétérodimère de l’IL-13Rα1/IL-4Rα chez les adultes atteints de dermatite atopique modérée à sévère [9]. Dans une étude de détermination de la dose de phase IIb contrôlée par placebo, un total de 280 patients atteints de dermatite atopique ont été randomisés pour recevoir l’un des trois bras de lébrikizumab (125 mg toutes les 4 semaines, 250 mg toutes les 4 semaines, ou 250 mg toutes les 2 semaines) ou un placebo [9]. En semaine 16 après la ligne de base, on a observé dans les groupes lébrikizumab une amélioration dose-dépendante et statistiquement significative du pourcentage de variation de l’Easema Area Severity Index (EASI) par rapport au placebo (EASI moyenne des moindres carrés, [SD]125 mg tous les 4 ans semaines (-62,3%) [37,3%], p=0,02), 250 mg toutes les 4 semaines (-69,2%) [38 .3%], p=0,002) et 250 mg toutes les 2 semaines (-72,1%) [37,2%], p<0,001). En ce qui concerne le prurit, une amélioration d’au moins 4 points a été observée dès le deuxième jour chez 15,3% (9 sur 59) des patients du groupe lébrikizumab à forte dose, contre seulement 4,5% (2 sur 44) dans le groupe placebo.

Nemolizumab : ce candidat médicament cible l’IL31. Une valeur ajoutée dans le domaine du contrôle des démangeaisons a été démontrée à la fois dans les essais de preuve de concept et dans les observations prolongées de la phase IIb [10]. Dans une étude randomisée de 16 semaines publiée en 2020 dans le New England Journal of Medicine , les participants ont été randomisés pour recevoir soit du némolizumab sous-cutané, soit un placebo dans un rapport 2:1 (143 et 72 patients ) avec des agents topiques concomitants [11]. Le pourcentage moyen de variation du score sur l’échelle visuelle analogique (EVA) pour le prurit était le critère d’évaluation principal. Au cours de la semaine 16, le groupe némolizumab a présenté des variations moyennes en pourcentage du score EVA de -42,8% contre -21,4% dans le groupe placebo (différence : 21,5 points de pourcentage). Le némolizumab est également en cours d’évaluation pour d’autres indications.

Congrès : Réunion DDG 2021

Littérature :

1. Werfel T : Bien (et déjà beaucoup mieux qu’avant !): Management of moderate to severe atopic dermatitis today, Prof. Dr. med. Thomas Werfel, PV04 : Plenarvorträge 4, DDG Tagung 2021, 16.04.2021.
2. Biedermann T : En dialogue : Bien n’est pas assez bien – Gestion de la dermatite atopique, Ici : “Pas assez bien !”, Prof. Dr med. Tilo Biedermann, PV04 : Plenarvorträge 4, Plenarvorträge 4, DDG Tagung 2021, 16.04.2021.
3. Bieber T, et al. : Nouvelles thérapies basées sur la physiopathologie de la dermatite atopique. JDDG 2019 17 ; 11 : 1150-1163.
4. Les produits biologiques au fil du temps – approches thérapeutiques hier, aujourd’hui et demain. Diamant Thaci, S09 : Track Inflammations : La dermatite atopique et le psoriasis en tant que maladies systémiques. Congrès DDG 2021, 17.04.2021.
5. Wollenberg A : Tralokinumab for moderate-to-severe atopic dermatitis : results from two 52-week, randomized, double-blind, multicentre, placebo-controlled phase III trials (ECZTRA 1 and ECZTRA 2). British Journal of Dermatology 2021 ; 184(3) : 437-449.
6. Clinicaltrials.gov, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03131648
7. Clinicaltrials.gov, www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03160885
8. Wollenberg A, et al : Traitement de la dermatite atopique avec le tralokinumab, un anti-IL 13mAb. J Allergy Clin Immunol 2019 ; 143(1) : 135-141.
9. Guttman-Yassky E, et al. : Efficacité et sécurité du lébrikizumab, un inhibiteur de l’interleukine 13 à haute affinité, chez les adultes souffrant de dermatite atopique modérée à sévère : un essai clinique randomisé de phase 2b. JAMA Dermatol 2020 ; 156(4):411-420.
10. Ruzicka T, et al. Anti-interleukine-31 receptor A antibody for atopic dermatitis. N Engl J Med 2017 ; 376 : 826-835.
11. Kabashima K, et al. : Essai du némolizumab et d’agents topiques pour la dermatite atopique avec prurit. N Engl J Med 2020 ; 383 : 141-150.
12. Nast A : Neue und alte Leit(d)linien bei PsO and AD, Prof. Dr med. Alexander Nast, S09 : Track Inflammations : La dermatite atopique et le psoriasis en tant que maladies systémiques. Congrès DDG 2021, 17.04.2021.
13. Werfel T, et al. : Traitement systémique de la dermatite atopique. Mise à jour du guide s2k sur la dermatite atopique. JDDG 2021 ; 19(1) : 151-169.

DERMATOLOGIE PRAXIS 2021 ; 31(3) : 18-19 (publié le 31.5.21, ahead of print)