Beaucoup de recherches ont été menées dans le domaine de la maladie d’Alzheimer. Pourtant, à ce jour, aucun candidat médicament n’a traduit de manière convaincante la lutte contre la bêta-amyloïde en bénéfices cognitifs à travers toutes les phases de l’étude. Qu’en est-il de la nouvelle substance active BAN2401 ?
Des vaccins, c’est-à-dire des immunisations actives et passives par des anticorps, au développement de divers inhibiteurs de sécrétase, l’échec constant de nombreuses approches thérapeutiques basées sur l’hypothèse amyloïde conditionne une grande tolérance à la frustration non seulement des médecins et des patients, mais aussi des sociétés pharmaceutiques actives dans le domaine de la maladie d’Alzheimer. Il n’est donc pas surprenant que certains grands acteurs se détournent déjà du douloureux “parent pauvre” des maladies de civilisation et cessent leurs activités de recherche dans ce domaine. Les experts se demandent de plus en plus si la théorie traditionnelle de la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer, vieille de plus de 20 ans, qui bénéficie pourtant d’un énorme soutien dans le monde scientifique, est aussi exacte qu’on le pensait depuis longtemps. Ces dernières années, la recherche sur la maladie d’Alzheimer a été de plus en plus confrontée à des questions critiques [1,2]: le dépôt d’amyloïde et la neurodégénérescence sont-ils finalement deux phénomènes indépendants, sans lien entre eux, et faut-il à l’avenir se concentrer davantage sur la pathologie tau ? Le premier est-il principalement un phénomène lié à l’âge ? Est-ce pour cela que l’on peut si mal freiner la maladie malgré une intervention dans la cascade amyloïde postulée ? Ou est-ce que ce sont des oligomères solubles, c’est-à-dire des formes moins agrégées de protéines bêta-amyloïdes, qui jouent un rôle décisif à la place des plus gros dépôts (plaques) ? Si le traitement a été initié trop tard dans les essais thérapeutiques ou s’il n’a pas été suivi, il est possible qu’il ait été interrompu. la population cible est mal choisie ? Ou n’a-t-elle tout simplement pas pu agir, car elle était trop peu (ou mal) sélective, que ce soit au niveau des sécrétases ou même des différentes formes d’agrégation amyloïde comme les oligomères ou les fibrilles plus grosses ?
Questions sur questions. Ce qui est certain, c’est qu’il existe des personnes asymptomatiques présentant des dépôts amyloïdes (observés par exemple lors d’autopsies) et, inversement, des patients atteints de la maladie d’Alzheimer qui n’en présentent que quelques-uns. Avec l’âge, ils se manifestent aussi bien chez les personnes non démentes que chez les personnes démentes, voire dans certains cas dans les mêmes proportions. Les progrès en matière d’imagerie, entre autres, l’ont clairement démontré. Il n’est pas possible d’établir une corrélation linéaire claire entre les dépôts et le déclin cognitif. De plus, tous les amyloïdes ne se ressemblent pas : ils se présentent sous forme de monomères, mais peuvent aussi s’assembler en oligomères et finalement en fibrilles ou en plaques. Ces processus pourraient être impliqués à des degrés divers dans l’évolution de la maladie, certains ayant même un effet protecteur. Sur la base de nouvelles connaissances, la recherche se concentre actuellement sur les oligomères et les composés de l’acide folique. s’occupe des intermédiaires des fibrilles amyloïdes plus grandes et des plaques. Ils sont considérés comme particulièrement toxiques (hypothèse de l’oligomère), tandis que les plaques elles-mêmes sont considérées par certains auteurs comme des “tampons” protecteurs contre les oligomères toxiques, au sens de réservoirs largement inoffensifs.
Un autre candidat risque d’échouer
Le BAN2401, un nouvel anticorps candidat qui se lie sélectivement aux intermédiaires toxiques des fibrilles amyloïdes, à savoir les protofibrilles bêta-amyloïdes solubles, ne doit pas pour autant s’attendre à des lauriers d’avance. Il y a tout simplement trop de choses qui ont mal tourné ces dernières années dans le domaine de la recherche sur les médicaments contre la maladie d’Alzheimer. En effet, en décembre 2017, le fabricant annonce également pour BAN2401 un échec du critère d’évaluation primaire de son étude randomisée contrôlée de phase II à 12 mois. Néanmoins, l’étude est restée en aveugle jusqu’à l’analyse finale à 18 mois et, lors du congrès, l’un ou l’autre signal positif a été annoncé sur les critères d’évaluation secondaires (bien que l’essai n’ait pas été évalué pour démontrer définitivement l’efficacité des résultats cognitifs). L’échantillon comprenait 856 patients atteints de MCI due à la maladie d’Alzheimer ou à une démence légère de type Alzheimer et à une pathologie amyloïde (161 patients avaient reçu la dose maximale) :
- Les réductions dans les plaques amyloïdes étaient significatives et dépendantes de la dose.
- En 18 mois, l’anticorps à la dose la plus élevée a réduit l’accumulation d’amyloïde dans le cerveau de 74,5 initialement à 5,5 (en TEP standardisée sur l’échelle centiloïde, avec 100 points pour les “patients MA typiques” et 0 pour les “patients très probablement amyloïdes négatifs”). 81% de tous les patients précédemment amyloïdes positifs étaient considérés comme amyloïdes négatifs après 18 mois (p<0,0001).
- Le déclin cognitif clinique mesuré par le nouveau critère d’évaluation interne ADCOMS (Alzheimer’s Disease Composite Score) a ralenti en fonction de la dose.
- Bien que le critère de réussite requis à douze mois, à savoir une probabilité d’au moins 80% de ralentissement du déclin cognitif (ADCOMS) d’au moins 25% par rapport au placebo, n’ait pas été atteint (critère d’évaluation primaire) : Dès six et douze mois, un ralentissement significatif du déclin cognitif a été observé à la dose la plus élevée par rapport au placebo (p<0,05), qui s’est poursuivie jusqu’à la fin de la période d’étude après 18 mois (ralentie de 30% à la dose la plus élevée, p=0,034). Ce dernier point est également valable pour la sous-échelle cognitive de l’Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS-Cog ; dose-dépendante, ralentie de 47% à la plus forte dose, p=0,017) et pour le CDR-SB (Clinical Dementia Rating Sum of Boxes ; dose-dépendante, ralentie de 26% à la plus forte dose).
- Le profil de sécurité était jusqu’ici acceptable, les anomalies les plus fréquentes étant les anomalies d’imagerie (ARIA) associées à l’amyloïde (œdème à la dose la plus élevée : 9,9%, ce qui a entraîné l’arrêt de l’étude pour ces patients) et les effets secondaires de la perfusion elle-même. Les événements indésirables graves n’ont pas été plus fréquents avec la dose la plus élevée qu’avec le placebo.
Reste à savoir si ces signaux positifs suffiront au fabricant pour poursuivre son développement. L’étude a également fait l’objet de critiques lors du congrès. Après de nombreux échecs, il s’agit tout de même du deuxième essai clinique et du premier essai de grande envergure sur la maladie d’Alzheimer qui peut combiner la lutte contre la bêta-amyloïde (clairance) avec des effets cognitifs positifs. L’approche amyloïde vaut-elle donc la peine d’être poursuivie ? Sera-t-il à l’avenir une voie thérapeutique parmi d’autres au sein des traitements combinés ? On verra bien. Un autre candidat dans ce domaine, l’aducanumab – co-développé par la spin-off “Neurimmune” de l’UZH – a également montré des résultats précoces prometteurs [3], les résultats de deux grandes études de suivi sont attendus en 2020.
Source : Alzheimer’s Association International Conference (AAIC), 22-26 juillet 2018, Chicago
Littérature :
- Verma M, Vats A, Taneja V : Espèces toxiques dans les troubles amyloïdes : oligomères ou fibrilles matures. Ann Indian Acad Neurol 2015 Apr-Jun ; 18(2) : 138-145.
- Kametani F, Hasegawa M : Reconsidération de l’hypothèse amyloïde et de l’hypothèse tau dans la maladie d’Alzheimer. Front Neurosci 2018 ; 12 : 25.
- Sevigny J, et al : L’anticorps aducanumab réduit les plaques Aβ dans la maladie d’Alzheimer. Nature 2016 Sep 1 ; 537(7618) : 50-56.
- Jang H, et al : Effets différentiels des grossesses achevées et incomplètes sur le risque de maladie d’Alzheimer. Neurology 2018 Jul 18. DOI : 10.1212/WNL.0000000000006000 [Epub ahead of print].
- Shumaker SA, et al : Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women : the Women’s Health Initiative Memory Study : a randomized controlled trial. JAMA 2003 May 28 ; 289(20) : 2651-2662.
InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2018 ; 16(5) : publié le 15.8.2018 (ahead of print)
