KEYNOTE-042 et CARMENA : deux études qui ont le potentiel de changer la pratique. Il s’agit – comme souvent ces derniers temps – du cancer du poumon, mais aussi du carcinome des cellules rénales. En outre, l’évaluation finale de l’étude FIRE-3 nous parvient d’Allemagne.
Il y a un peu plus de cinq ans, les résultats de l’étude FIRE-3 [1–3] ont souligné la pertinence de l’analyse des mutations RAS (KRAS et NRAS) pour la décision thérapeutique en première ligne du cancer colorectal métastatique (mCRC). Le cétuximab (Erbitux®), un anticorps monoclonal anti-EGFR, a montré un avantage significatif en termes de survie par rapport au bévacizumab chez les patients atteints de tumeurs de type sauvage RAS.
Contexte : outre l’exon 2 de KRAS, des mutations plus rares dans les exons 3 et 4 du gène KRAS et des mutations dans les exons 2, 3 et 4 du gène NRAS peuvent également entraîner une résistance des tumeurs aux médicaments anti-EGFR. Les mutations RAS ont donc été identifiées dans plusieurs études comme des biomarqueurs prédictifs négatifs d’un traitement anti-EGFR dans le mCRC.
Comparé à la chimiothérapie seule, le panitumumab, un anticorps anti-EGFR, permet d’obtenir un gain de survie globale de plus de cinq mois dans le type sauvage All-RAS lorsqu’il est ajouté à la chimiothérapie selon le schéma FOLFOX4. Dans l’étude CRYSTAL [4], l’analyse RAS étendue (c’est-à-dire pour le type sauvage All-RAS) a montré un avantage dans l’OS d’environ huit mois en médiane grâce à l’ajout du cetuximab par rapport au régime FOLFIRI seul.
Par rapport au bevacizumab plus FOLFIRI, le traitement primaire combiné par l’anticorps anti-EGFR cétuximab plus FOLFIRI a également prolongé de manière significative la survie globale dans les tumeurs de type sauvage RAS (KRAS et NRAS) dans FIRE-3, de 25,0 à 33,1 mois. 400 patients sur un total de 592 participants présentaient ce statut de mutation. La survie sans progression a été comparable dans les deux groupes, soit environ dix mois.
Les résultats d’une étude de phase II appelée PEAK [5] avec la substance active panitumumab allaient dans le même sens, mais pas l’étude CALGB publiée à peu près au même moment [6–8]. Elle n’a pas montré d’avantage de survie globale sous cétuximab par rapport au bévacizumab. Dans les directives actuelles de l’ESMO [9], toutes les combinaisons chimiothérapie-anticorps sont considérées comme des traitements de première ligne possibles pour les patients atteints de mCRC et de RAS de type sauvage.
Il y a quelque temps, la découverte, notamment à partir d’une analyse rétrospective des données FIRE-3 et CRYSTAL, que la localisation primaire de la tumeur avait une valeur pronostique a suscité l’émoi. Les analyses CALGB et PRIME présentées à l’ESMO 2016 aboutissent à des conclusions similaires, ce qui rend la ligne directrice de l’ESMO déjà obsolète à cet égard.
Données finales après plus de cinq ans
Cinq ans après le dernier patient, la période de suivi est maintenant terminée. Lors de l’ASCO 2018, le groupe d’étude allemand a logiquement présenté une mise à jour finale de FIRE-3. La partie de la population de l’étude RAS de type sauvage qui a pu être évaluée selon le protocole dans le critère d’évaluation primaire, c’est-à-dire ceux ayant subi au moins trois cycles de chimiothérapie et au moins un scanner après le début de l’étude, comprenait 351 patients (87,8%). Les quelque 49 abandons précoces (en raison d’incompatibilités ou de la volonté du patient) ont donc été éliminés afin de pouvoir, entre autres, procéder à une évaluation finale du critère d’évaluation primaire, à savoir le taux de réponse objective. En effet, contrairement à l’analyse primaire de 2014, la différence sur ce critère est désormais significativement en faveur du cetuximab. Les évaluations post-hoc de l’ORR selon les critères RECIST 1,1, la réduction précoce de la tumeur et la profondeur de la réponse médiane allaient déjà dans ce sens. Selon les auteurs, les données ORR finales sous cetuximab constituent désormais un complément adéquat et évident au bénéfice en termes de survie globale.
La durée médiane de suivi jusqu’à la date de coupure des données en juillet 2017 était de 70,8 mois. Par rapport aux analyses précédentes, qui indiquaient 65-68% d’événements de survie, il y en a désormais beaucoup plus, 85,3%, ce qui améliore encore considérablement la qualité des données de survie à long terme. Si l’on ne considère que la population du protocole, on constate une augmentation significative de la survie globale, qui passe de 26,1 mois avec le bévacizumab à 32,5 mois avec le cétuximab. Dans l’ensemble de la population de type sauvage RAS, la survie globale médiane était de 25,6 et 25,6 respectivement. 31,1 mois. Le tableau 1 résume les données finales de FIRE-3.
FIRE continue
Entre-temps, la série d’études FIRE se poursuit. FIRE-4, l’étude qui succède à FIRE-3, permettra d’une part de déterminer, dans le cadre de la première ligne, s’il faut vraiment donner du cétuximab jusqu’à la progression ou si l’on peut passer à une maintenance sous 5-FU et bevacizumab après une certaine période d’induction (switch maintenance). Le critère d’évaluation principal est la survie sans progression. La deuxième question à laquelle il faut répondre est la suivante : après avoir utilisé avec succès le traitement anti-EGFR en première ligne, peut-on le réutiliser en troisième ligne après un traitement de deuxième ligne sans anti-EGFR, c’est-à-dire est-il à nouveau efficace (re-challenge) ? Il existe ici des données préliminaires provenant d’un groupe de travail italien comprenant environ 39 patients. FIRE-4 a l’intention de vérifier cela à nouveau chez environ 230 patients dans le cadre d’une étude randomisée de phase III.
FIRE-4.5 est également ouvert depuis un peu plus d’un an. Il s’agit ici du groupe difficile à traiter des patients mutés BRAF. Ces 8 à 10 % de patients atteints de mCRC ont le plus mauvais pronostic. Jusqu’à présent, il n’existe que des données rétrospectives dans le cadre de la première ligne, qui suggèrent une trithérapie, à savoir FOLFOXIRI. FIRE-4.5 teste maintenant pour la première fois la combinaison de FOLFOXIRI avec le cétuximab par rapport au bévacizumab. Le critère d’évaluation principal est la réponse globale. Environ 100 patients devraient y participer. Il s’agit actuellement de la seule étude randomisée de première ligne dans le collectif de patients mutés BRAF. La phase de recrutement devrait être achevée dans un peu plus de deux ans.
Cancer du poumon – Le pembrolizumab de nouveau “favori” du congrès
Toute personne travaillant dans le domaine de l’oncologie devrait désormais connaître l’immuno-oncologie. Mais deux pathologies bénéficient tout particulièrement des progrès réalisés ces dernières années : le mélanome et le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC). La dernière fois que nous avons parlé de l’ESMO 2016, KEYNOTE-024 a fait l’effet d’un véritable coup de tonnerre dans le monde du cancer du poumon en révélant que l’anticorps anti-PD-1 pembrolizumab (Keytruda®) prolongeait à la fois la survie sans progression et la survie globale en première ligne par rapport à la chimiothérapie à base de platine, et ce avec moins d’effets secondaires. Certains voyaient déjà à l’époque la fin de la chimiothérapie de première ligne, car en plus des patients présentant des mutations oncogènes du driver (comme EGFR et ALK), où les nouvelles thérapies étaient déjà largement représentées en première ligne à l’époque, la majorité des patients atteints de NSCLC avancés sans mutation ou translocation d’EGFR ou d’ALK, mais avec une expression de PD-L1 sur au moins la moitié des cellules tumorales, en bénéficiaient désormais. Toutefois, cette dernière information est cruciale, car elle ne s’applique qu’à “seulement” un tiers des cas. L’échantillon KEYNOTE-024, qui excluait également les personnes atteintes de métastases cérébrales, sous stéroïdes ou souffrant de maladies auto-immunes, n’était-il peut-être pas aussi représentatif du reste de la population atteinte de cancer du poumon qu’on le pensait ? Certains experts ont suggéré que le pembrolizumab ne serait finalement envisagé en pratique clinique que dans “seulement” 10% des cas.
Cependant, il est clair depuis longtemps que l’expression de PD-L1 est l’un des biomarqueurs prédictifs les plus étudiés dans ce domaine, mais qu’il est insuffisant à bien des égards. Il est apparu à maintes reprises que même les patients dont les niveaux d’expression dans la tumeur étaient faibles ou inexistants répondaient encore aux inhibiteurs de points de contrôle et en tiraient profit (même si c’est dans une moindre mesure). Il est donc probable qu’à l’avenir, un “faisceau” de biomarqueurs sera de plus en plus utilisé, y compris probablement la charge mutationnelle de la tumeur.
En effet, l’étude KEYNOTE-042 présentée à l’ASCO va également dans ce sens. Si le développement et l’autorisation du pembrolizumab (notamment en raison des coûts) partaient du principe que, même si PD-L1 n’est pas un biomarqueur parfait, l’expression de PD-L1 dans les tissus tumoraux revêt une importance biologique telle qu’il est nécessaire de la déterminer pour justifier une inhibition du point de contrôle, cette approche est à première vue fragile après KEYNOTE-042. Actuellement, le texte de l’autorisation de mise sur le marché en Suisse est le suivant : “Keytruda est indiqué dans le traitement de première ligne du NSCLC métastatique chez les adultes dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un Tumour proportion score (TPS) ≥50% et qui ne présentent pas d’aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK”. Combien de temps cela va-t-il durer ?
De face. L’échantillon de la grande étude de phase III KEYNOTE-042 (open-label) comprenait 1274 patients. Ils ont été randomisés pour recevoir ≤35 cycles de pembrolizumab 200 mg trois fois par semaine ou, selon le choix des médecins traitants, ≤6 cycles de paclitaxel et de carboplatine ou de pemetrexed et de carboplatine avec une maintenance optionnelle par pemetrexed (carcinomes non épidermoïdes uniquement). Tout cela en première ligne et dans les cas de NSCLC métastatiques/avancés. Un peu plus de la moitié des patients présentaient un TPS ≥50%, mais beaucoup plus, soit deux tiers, un TPS ≥20% seulement. Si l’on considère maintenant les résultats de ces deux groupes et qu’on les compare à ceux de l’ensemble de la population, dont le seul critère était d’atteindre un TPS de ≥1%, on constate toujours une nette supériorité du pembrolizumab par rapport à la première ligne à base de platine. Le tableau 2 présente les résultats du critère d’évaluation primaire (pour la première fois, il s’agissait de la survie globale). Et comme prévu : Plus l’expression de PD-L1 était élevée, meilleure était la survie. Après une médiane de 12,8 mois, 13,7% des patients continuent de recevoir le pembrolizumab.
Au vu de ces données claires, on peut se demander, à peine deux ans après l’avancée du pembrolizumab en première ligne, si un nouvel ajustement des indications est déjà nécessaire. La détermination de l’expression de PD-L1 avec la limite initiale de 50% est-elle vraiment encore tenable si beaucoup plus de patients qu’on ne le pensait, même ceux avec des niveaux de PD-L1 plus bas, bénéficient significativement de l’inhibiteur de point de contrôle ? En fin de compte, la molécule deviendrait une option pouvant être utilisée plus largement et se rapprocherait ainsi d’un nouveau standard de première ligne pour une grande partie des patients (la population cible de l’immunothérapie en monothérapie pourrait être doublée). Priver les patients atteints de CBNPC avancés, qui selon KEYNOTE-042 bénéficieraient clairement d’une telle approche, de pembrolizumab et leur proposer une chimiothérapie moins efficace et nettement plus riche en effets secondaires serait donc éthiquement discutable. Parallèlement, la nouvelle norme risque de poser des problèmes de coûts. Un dilemme que nous rencontrons de plus en plus souvent en médecine ces derniers temps. Des solutions de politique de santé s’imposent.
De plus, les choses ne sont pas aussi simples qu’on le pense. En effet, l’étude ne permet pas de déterminer de manière définitive dans quelle mesure les différents groupes de patients bénéficient de niveaux spécifiques de PD-L1 (puisqu’il s’agit toujours d’une valeur minimale), mais il est évident que les patients ayant des niveaux supérieurs à 50% dans KEYNOTE-042 ont contribué de manière décisive au bénéfice en termes de survie. Dans les analyses exploratoires, le bénéfice en termes d’OS a également diminué si l’on ne considère que le groupe avec une expression de ≥1-49% (HR 0,92). De manière générale, l’immunothérapie apporte donc de grands progrès, mais le NSCLC reste une maladie agressive et des recherches sont encore nécessaires. On peut également se demander si le pembrolizumab est plus efficace seul ou en combinaison avec la chimiothérapie (voir à ce sujet KEYNOTE-189, également publié peu avant le congrès). [10]. Un autre domaine de recherche est celui des traitements adjuvants. Quelle est la place de l’inhibition des points de contrôle dans ce contexte ? Il est clair qu’au vu des recherches menées ces dernières années, le NSCLC ne peut plus être considéré comme une maladie “one-size-fits-all”, où un traitement est envisageable pour presque tous les patients. Une fois de plus, la discussion s’achève sur la recherche de biomarqueurs, qui devrait à l’avenir apporter une réponse à la question de savoir qui profite le plus de l’immunothérapie seule, combinée ou associée à la chimiothérapie.
Changement de paradigme dans le cancer du rein avancé
En cas de carcinome rénal métastatique, en particulier dans les grandes tumeurs rénales, une néphrectomie cytoréductrice peut être proposée aux patients avant l’introduction d’un traitement médicamenteux. Cette dernière s’est toutefois considérablement améliorée au cours des dernières années. La tumeur répond mal à la chimiothérapie, mais les inhibiteurs de tyrosine kinase, qui inhibent les récepteurs du VEGF et d’autres récepteurs, se sont révélés être des médicaments efficaces dans le carcinome rénal métastatique. Le sunitinib (Sutent®, inhibiteur de multikinase) administré par voie orale est souvent utilisé dans ce cas. Il est autorisé pour le traitement des patients atteints d’un carcinome rénal avancé et/ou métastatique. En raison du succès de la thérapie ciblée et de l’hypothèse selon laquelle les patients à risque pourraient subir des complications et une progression de la maladie pendant et après l’opération, la question s’est posée de savoir dans quelle mesure et à quels groupes de patients la néphrectomie cytoréductive devrait être proposée avant l’introduction d’un traitement médicamenteux. L’étude CARMENA s’est penchée sur la question et, pour commencer, il semble que la chirurgie puisse être évitée chez certains patients, le sunitinib seul étant tout aussi efficace ou plus efficace. n’est pas inférieure à la procédure chirurgicale.
Dans le détail, 450 patients (sur 576 prévus) ont été randomisés dans cette étude de phase III pour subir soit une néphrectomie cytoréductrice suivie d’un sunitinib après quatre à six semaines, soit un sunitinib seul. Tous avaient un carcinome rénal à cellules claires métastasé de manière synchrone, un statut de performance ECOG de 0 ou 1, aucune métastase cérébrale symptomatique, une fonction organique acceptable et étaient éligibles à la fois au sunitinib et à la chirurgie (cette dernière étant décidée par l’urologue traitant). Dans le premier groupe, 7,1% n’avaient pas subi d’opération et 17,7% n’avaient pas reçu de sunitinib ; dans le second, 4,9% n’avaient pas reçu de sunitinib, mais 17% avaient subi une néphrectomie secondaire. Les patients qui ont très bien répondu à la substance active et qui ont donc pu être opérés après le traitement sont maintenant suivis avec d’autres sous-groupes.
L’analyse intermédiaire prévue a montré une non-infériorité du traitement médicamenteux seul. Le profil de sécurité correspondait à ce qui était connu. Le tableau 3 présente les chiffres concrets. L’intervalle de confiance du rapport de risque pour l’OS s’étendait de 0,71 à 1,10, ce qui est inférieur à la limite supérieure de non-infériorité (fixée à HR 1,20).
Au vu des résultats, la néphrectomie cytoréductrice doit être reconsidérée à l’avenir comme traitement, du moins dans certaines populations. Il convient toutefois de noter qu’avec 44,4% et 44,4% respectivement, le taux de chômage est plus élevé que le taux d’emploi. 41,5% dans chaque bras, un nombre relativement élevé de patients CARMENA présentaient un score de risque défavorable et, par conséquent (comme on aurait pu le supposer précédemment), bénéficiaient moins de la chirurgie qu’ils n’en subissaient les conséquences. En revanche, les choses ne semblent pas aussi claires pour les patients au pronostic intermédiaire – même s’il faut garder à l’esprit que le score pronostique MSKCC a été utilisé au lieu du score IMDC développé à l’ère des TKI. L’étude manque d’informations sur d’autres facteurs de sélection qui interviennent généralement dans la décision de procéder ou non à une néphrectomie. Toutefois, ce qui pourrait avoir influencé les résultats chirurgicaux est le fait qu’environ 70% des patients du groupe chirurgical avaient des tumeurs T3 ou T4 (50% dans le groupe sunitinib). Malgré le principe de l’intention de traiter, le bras chirurgie a globalement reçu beaucoup moins souvent le traitement attribué – comme indiqué ci-dessus – tandis que le bras sunitinib a reçu relativement souvent le “supplément” de la chirurgie tardive. Points à prendre en compte dans l’interprétation de l’étude (voir l’analyse per protocole dans l’appendice de l’étude).
Ici aussi, les nouvelles données ne permettent donc pas d’affirmer simplement que “one size fits all”. Néanmoins, à l’instar de KEYNOTE, un traitement plus lourd et potentiellement associé à des effets secondaires ou des complications graves pourrait être épargné à un plus grand nombre de patients qu’on ne le pensait jusqu’à présent. Plutôt que d’en exclure d’emblée tout le monde (ce que l’étude ne recommande pas non plus), il semble d’autant plus crucial à l’avenir de sélectionner encore plus soigneusement les patients pour une néphrectomie. Il existe d’ores et déjà différents modèles de risque permettant de détecter les personnes qui bénéficient peu d’un parcours opérationnel. Après CARMENA, l’accent a encore été mis sur ce point. On ne sait pas encore comment la néphrectomie, associée à l’immunothérapie, s’en sort dans ce domaine. Le suspense reste donc entier…
L’étude a été publiée simultanément dans le NEJM [11,12].
Source : American Society of Clinical Oncology (ASCO), du 1er au 5 juin 2018, Chicago
Littérature :
- Heinemann V, et al : FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab en tant que traitement de première ligne pour les patients atteints de cancer colorectal métastatique (FIRE-3) : un essai randomisé, en ouvert, de phase 3. The Lancet Oncology 2014 ; 15(10) : 1065-1075.
- Stintzing S, et al. : Évaluation radiologique indépendante de la réponse objective, du rétrécissement tumoral précoce et de la profondeur de la réponse dans FIRE-3 (AIO KRK-0306) dans la population finale évaluable par le RAS. Ann Oncol 2014 ; 25(Suppl 5) : abstr LBA11.
- Stintzing S, et al. : FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab pour le cancer colorectal métastatique (FIRE-3) : une analyse post-hoc de la dynamique tumorale dans le sous-groupe final de type sauvage RAS de cet essai randomisé en phase 3 en ouvert. Lancet Oncol 2016 Oct ; 17(10) : 1426-1434.
- Van Cutsem E, et al : Fluorouracil, leucovorin, and irinotecan plus cetuximab treatment and RAS mutations in colorectal cancer. J Clin Oncol 2015 ; 33 : 692-700.
- Schwartzberg LS, et al : PEAK : une étude randomisée multicentrique de phase II du panitumumab plus fluorouracile, leucovorine et oxaliplatine modifiés (mFOLFOX6) ou du bevacizumab plus mFOLFOX6 chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique KRAS exon 2 de type sauvage, précédemment non traité et non réséqué. J Clin Oncol 2014 ; 32 : 2240-2247.
- Venook AP, et al : CALGB/SWOG 80405 : Phase III trial of irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-FU/leucovorin (mFOLFOX6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) for patients (pts) with KRAS wild-type (wt) untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC). J Clin Oncol 2014 ; 32(15 Suppl) : Abstr LBA3.
- Lenz HJ, et al. : CALGB/SWOG 80405 : essai de phase III d’irinotécan/5-FU/leucovorine (FOLFIRI) ou d’oxaliplatine/5-FU/leucovorine (mFOLFOX6) avec bevacizumab (BV) ou cetuximab (CET) pour les patients (pts) avec analyses RAS étendues adénocarcinome métastatique du côlon ou du rectum non atteint (mCRC). Ann Oncol 2014 ; 25(Suppl 5) : abstr 501O.
- Venook AP, et al : Effet de la chimiothérapie de première ligne combinée au cétuximab ou au bévacizumab sur la survie globale chez les patients atteints de cancer colorectal avancé ou métastatique de type sauvage KRAS : un essai clinique randomisé. JAMA 2017 Jun 20 ; 317(23) : 2392-2401.
- Van Cutsem E, et al : ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2016 août ; 27(8) : 1386-1422.
- Gandhi L, et al : Pembrolizumab plus chimiothérapie dans le cancer du poumon non à petites cellules métastatique. N Engl J Med 2018 ; 378 : 2078-2092.
- Méjean A, et al : Sunitinib Alone or after Nephrectomy in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. NEJM 2018 June 3. DOI : 10.1056/NEJMoa1803675 [Epub ahead of Print].
- Motzer RJ : Cytoreductive Nephrectomy – Patient Selection Is Key. NEJM 2018 June 3. DOI : 10.1056/NEJMe1806331 [Epub ahead of Print].
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2018 ; 6(4) – publié le 8.6.18 (ahead of print)