Noticias de estudios sobre pulmones, riñones e intestinos

KEYNOTE-042 y CARMENA: dos estudios con potencial para cambiar la práctica. Se trata -como tantas veces últimamente- del cáncer de pulmón, pero también del carcinoma de células renales. Además, la evaluación final del estudio FIRE-3 procede de Alemania.

Los resultados del estudio FIRE-3 [1–3] pusieron de relieve hace un buen lustro la relevancia del análisis de mutaciones RAS (KRAS y NRAS) para la toma de decisiones terapéuticas en el cáncer colorrectal metastásico (CCRm) de primera línea. El anticuerpo monoclonal anti-EGFR cetuximab ^(Erbitux®) mostró un beneficio significativo en la supervivencia de los pacientes con tumores de tipo RAS salvaje en comparación con el bevacizumab.

Antecedentes: Además del exón 2 de KRAS, otras mutaciones más raras en los exones 3 y 4 del gen KRAS y mutaciones en los exones 2, 3 y 4 del gen NRAS también pueden hacer que los tumores se vuelvan resistentes a los fármacos anti-EGFR. Por ello, las mutaciones RAS se han identificado en varios estudios como biomarcadores predictivos negativos de la terapia anti-EGFR en el mCRC.

En comparación con la quimioterapia sola, se encuentra un beneficio de supervivencia global de más de cinco meses en todas las de tipo salvaje RAS cuando se añade el anticuerpo antiEGFR panitumumab a la quimioterapia según el régimen FOLFOX4. En el ensayo CRYSTAL [4], tras el análisis del RAS ampliado (es decir, todos los RAS de tipo salvaje), se produjo un beneficio en la mediana de la SG de unos ocho meses con la adición de cetuximab en comparación con el régimen FOLFIRI solo.

En comparación con bevacizumab más FOLFIRI, el tratamiento combinado primario con el anticuerpo anti-EGFR cetuximab más FOLFIRI también prolongó significativamente la supervivencia global en los tumores RAS de tipo salvaje (KRAS y NRAS) en FIRE-3, de 25,0 a 33,1 meses. 400 pacientes del total de 592 participantes tenían este estado de mutación. La supervivencia libre de progresión fue comparable en los dos grupos en aproximadamente diez meses.

Los resultados de un estudio de fase II denominado PEAK [5] con el principio activo panitumumab iban en una dirección similar, pero no así el estudio CALGB publicado casi al mismo tiempo [6–8]. No mostró ningún beneficio de supervivencia global con el cetuximab en comparación con el bevacizumab. En las directrices actuales de la ESMO [9], todas las combinaciones de quimioterapia y anticuerpos se consideran posibles tratamientos de primera línea para los pacientes con CCRm y RAS de tipo salvaje.

Hace algún tiempo causó revuelo el hallazgo, procedente entre otros de un análisis retrospectivo de los datos de FIRE-3 y CRYSTAL, de que la localización del tumor primario tiene un valor pronóstico. Los análisis CALGB y PRIME presentados en ESMO 2016 llegan a conclusiones similares, lo que ya hace que la directriz de ESMO vuelva a parecer anticuada en este sentido.

Datos definitivos después de más de cinco años

Cinco años después del último paciente, el periodo de seguimiento ha concluido. En ASCO 2018, el grupo de estudio alemán presentó en consecuencia una actualización final de FIRE-3. La parte de la población de estudio con RAS de tipo salvaje que pudo ser evaluada en el criterio de valoración primario según el protocolo, es decir, aquellos con al menos tres ciclos de quimioterapia y al menos un TAC tras la entrada en el estudio, comprendía 351 pacientes (87,8%). De este modo, se descontaron los aproximadamente 49 abandonos tempranos del estudio (debidos a intolerancias o deseos de los pacientes) para poder realizar una evaluación final del criterio de valoración primario, la tasa de respuesta objetiva, entre otros. De hecho, en contraste con el análisis primario de 2014, la diferencia en este criterio de valoración era ahora significativamente favorable al cetuximab. Anteriormente, las correspondientes evaluaciones post hoc de ORR según los criterios RECIST 1.1, la retracción temprana del tumor y la profundidad media de respuesta ya habían apuntado en esta dirección. Según los autores, los datos finales de ORR con cetuximab representan ahora un complemento adecuado y plausible del beneficio de supervivencia global.

La mediana de la duración del seguimiento hasta el momento del corte de los datos en julio de 2017 fue de 70,8 meses. En comparación con los análisis anteriores con un 65-68% de eventos de supervivencia, ahora se han producido muchos más, concretamente un 85,3% de eventos, lo que de nuevo mejora significativamente la calidad de los datos de supervivencia a largo plazo. Considerando únicamente la población del protocolo, se produjo una prolongación significativa de la supervivencia global de 26,1 con bevacizumab a 32,5 meses con cetuximab. En toda la población RAS de tipo salvaje, la mediana de supervivencia global fue de 25,6 resp. 31,1 meses. La tabla 1 resume los datos finales de FIRE-3.

FIRE continúa

La serie de estudios FIRE continúa mientras tanto. FIRE-4, el estudio de seguimiento de FIRE-3, probará en primer lugar en el contexto de primera línea si realmente debe administrarse cetuximab hasta la progresión o si es posible pasar al mantenimiento con 5-FU y bevacizumab tras un determinado periodo de inducción (mantenimiento switch). El criterio de valoración principal es la supervivencia sin progresión. La segunda pregunta que debe responderse es: ¿Puede la terapia anti-EGFR, tras haber sido utilizada con éxito en primera línea, volver a utilizarse en tercera línea después de una terapia de segunda línea sin anti-EGFR, es decir, vuelve a ser eficaz (re-desafío)? Existen datos preliminares de un grupo de estudio italiano con unos 39 pacientes. FIRE-4 quiere probarlo de nuevo en el marco de un ensayo aleatorizado de fase III en unos 230 pacientes.

FIRE-4.5 también lleva abierto un buen año. Se trata del grupo de pacientes con mutación BRAF difíciles de tratar. Este 8-10% de pacientes con CCRm tienen el peor pronóstico. Hasta ahora, sólo existen datos retrospectivos que sugieran una terapia triple, en concreto FOLFOXIRI, en el contexto de primera línea. FIRE-4.5 está probando por primera vez la combinación de FOLFOXIRI con cetuximab frente a bevacizumab. El criterio de valoración principal es la respuesta global. Participarán aproximadamente 100 pacientes. Este es actualmente el único ensayo aleatorizado de primera línea en la población de pacientes con mutación BRAF. La fase de reclutamiento debería completarse en unos dos años.

Cáncer de pulmón -Pembrolizumab de nuevo “favorito del congreso

Cualquiera que trabaje en el campo de la oncología debería estar familiarizado ya con la inmuno-oncología. Sin embargo, dos enfermedades en particular se benefician de los progresos realizados en los últimos años: el melanoma y el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). La última vez que informamos desde la ESMO 2016 fue sobre KEYNOTE-024, que creó un verdadero revuelo en la comunidad del cáncer de pulmón cuando quedó claro que el anticuerpo anti-PD-1 pembrolizumab (Keytruda®) prolonga tanto la supervivencia libre de progresión como la supervivencia global en el escenario de primera línea, con menos efectos secundarios, en comparación con la quimioterapia basada en platino. Incluso entonces, algunos vieron acercarse el final de la quimioterapia de primera línea, ya que además de los pacientes con mutaciones oncogénicas impulsoras (como EGFR y ALK), en los que las nuevas terapias ya destacaban entonces en el ámbito de la primera línea, ahora también se beneficiaban la mayoría de los pacientes con CPNM avanzado sin mutación o translocación de EGFR o ALK, pero con expresión de PD-L1 en al menos la mitad de las células tumorales. Sin embargo, esta última información es decisiva, porque se aplica “sólo” a un tercio de los casos. ¿Acaso la muestra de KEYNOTE-024, que también excluía a las personas con metástasis cerebrales, con esteroides o con enfermedades autoinmunes, no era tan representativa del resto de la población con cáncer de pulmón como se pensaba? Algunos expertos especularon con que el pembrolizumab se consideraría finalmente en “sólo” el 10% de los casos en la práctica clínica.

Sin embargo, hace tiempo que está claro que, aunque la expresión de PD-L1 es uno de los biomarcadores predictivos mejor investigados en este campo, resulta inadecuado en muchos aspectos. Una y otra vez se ha demostrado que incluso los pacientes con niveles de expresión más bajos o nulos en el tumor siguen respondiendo y beneficiándose (aunque menos) de los inhibidores de los puntos de control. En el futuro, por tanto, probablemente se utilizará cada vez más un “paquete” de biomarcadores, que probablemente incluirá la carga de mutaciones tumorales.
Porque: el estudio KEYNOTE-042 presentado ahora en ASCO también va en esta dirección. Aunque el desarrollo y la aprobación del pembrolizumab seguían basándose en el supuesto (en parte debido a los costes) de que -aunque el PD-L1 no sea un biomarcador perfecto- la expresión del PD-L1 en el tejido tumoral es biológicamente tan importante que su determinación es necesaria para justificar la inhibición de los puntos de control, este planteamiento se encuentra ahora, a primera vista, en terreno inestable tras KEYNOTE-042. Actualmente, el texto de la autorización de comercialización en Suiza reza: “Keytruda está indicado para el tratamiento de primera línea del CPNM metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una puntuación de proporción tumoral (TPS) ≥50% y no presenten aberraciones genómicas tumorales del tipo EGFR o ALK”. ¿Durante cuánto tiempo?

Desde el frente. La muestra del gran estudio de fase III KEYNOTE-042 (abierto) estaba formada por 1274 pacientes. Se aleatorizaron a ≤35 ciclos de pembrolizumab 200 mg trisemanales o ≤6 ciclos de paclitaxel y carboplatino o pemetrexed y carboplatino con mantenimiento opcional de pemetrexed (sólo carcinoma de células no escamosas), según la elección de los médicos tratantes. Todo ello en CPNM de primera línea y metastásico/avanzado. Más de la mitad de los pacientes tenían un TPS ≥50%, pero un número significativamente mayor, concretamente dos tercios, sólo tenían un TPS ≥20%. Cuando se compararon los resultados de estos dos grupos con los de la población general, cuyo único criterio era alcanzar un TPS de ≥1%, la clara superioridad del pembrolizumab sobre el tratamiento de primera línea basado en platino seguía siendo evidente. La tabla 2 muestra los resultados del criterio de valoración primario (por primera vez fue la supervivencia global). Y como era de esperar: La supervivencia fue mejor cuanto mayor fue la expresión de PD-L1. Tras una mediana de 12,8 meses, el 13,7% de los pacientes sigue recibiendo pembrolizumab.

A la vista de los datos claros, hay que preguntarse casi dos años después del avance del pembrolizumab a la primera línea si ya es necesario de nuevo un ajuste de la indicación. ¿Sigue siendo realmente defendible la determinación de la expresión de PD-L1 con el límite original del 50% cuando un número de pacientes significativamente mayor de lo que se pensaba, incluso aquellos con niveles más bajos de PD-L1, se benefician significativamente del inhibidor del punto de control? En última instancia, esto convertiría al fármaco en una opción que puede utilizarse más ampliamente y acercarse así a un nuevo estándar de primera línea para una gran proporción de pacientes (la población diana de la inmunomonoterapia podría duplicarse). Por lo tanto, sería éticamente cuestionable privar de pembrolizumab a los pacientes con CPNM avanzado, que según KEYNOTE-042 se beneficiarían claramente de este enfoque, y ofrecerles quimioterapia, que es menos eficaz y tiene muchos más efectos secundarios. Al mismo tiempo, la nueva norma podría crear problemas de costes. Se trata de un dilema que últimamente nos encontramos cada vez con más frecuencia en la medicina. Se indican soluciones de política sanitaria.

Y: de todas formas, el asunto no es tan sencillo como se pensaba. El estudio no permite afirmar de forma concluyente en qué medida se benefician exactamente los grupos de pacientes individuales con niveles específicos de PD-L1 (ya que siempre se trató de un valor mínimo), sino que es obvio que los pacientes con niveles superiores al 50% en KEYNOTE-042 contribuyeron de forma decisiva al beneficio en la supervivencia. En los análisis exploratorios, el beneficio para la SG también se redujo cuando sólo se tuvo en cuenta el grupo con una expresión ≥1-49% (HR 0,92). En general, la inmunoterapia aporta grandes avances, pero el CPNM sigue siendo una enfermedad agresiva y es necesario seguir investigando. En la actualidad también se sigue cuestionando si el pembrolizumab funciona mejor solo o en combinación con la quimio (véase KEYNOTE-189, que también se publicó poco antes del congreso). [10]. Otro campo de investigación es el de los coadyuvantes. ¿Cuál es la posición de la inhibición del punto de control allí? Lo que está claro es que, dadas las investigaciones de los últimos años, el CPNM ya no puede considerarse una enfermedad de “talla única” en la que una terapia es una opción para casi todos los pacientes. Una vez más, el debate termina con la investigación de biomarcadores, que en el futuro debería dar respuesta a la pregunta de quién se beneficia más de la inmunoterapia sola, en combinación o junto con la quimio.

Cambio de paradigma en el cáncer renal avanzado

En el carcinoma de células renales metastásico, especialmente en los tumores renales de gran tamaño, se puede ofrecer a los pacientes una nefrectomía citorreductora antes de iniciar el tratamiento farmacológico. Sin embargo, esta última ha mejorado mucho en los últimos años. Aunque el tumor no responde bien a la quimioterapia, los inhibidores de la tirosina cinasa, que inhiben el VEGF y otros receptores, han demostrado ser fármacos eficaces en el carcinoma metastásico de células renales. En este caso se utiliza a menudo el sunitinib ^(Sutent®, inhibidor de la multicinasa) administrado por vía oral. Está aprobado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales avanzado y/o metastásico. Debido al éxito de la terapia dirigida y a la suposición de que especialmente los pacientes de alto riesgo podrían sufrir complicaciones y la progresión de la enfermedad durante y después de la cirugía, surgió la pregunta de hasta qué punto y a qué grupos de pacientes debería ofrecerse realmente la nefrectomía citorreductora antes de iniciar la terapia farmacológica. El estudio CARMENA analizó esta cuestión, y esto está claro desde el principio: aparentemente se puede prescindir de la cirugía en varios pacientes, y el sunitinib solo es igual de eficaz o efectivo. no inferior al procedimiento quirúrgico.

En detalle: 450 (de 576 previstos) pacientes fueron aleatorizados en este ensayo de fase III a nefrectomía citorreductora seguida de sunitinib al cabo de cuatro a seis semanas o a sunitinib solo. Todas presentaban un carcinoma de células renales claras metastásico sincrónico, un estado de rendimiento ECOG de 0 ó 1, sin metástasis cerebrales sintomáticas, una función orgánica aceptable y eran aptas tanto para el sunitinib como para la cirugía (esta última decidida por el urólogo tratante). En el primer grupo, el 7,1% no había recibido cirugía y el 17,7% no había recibido sunitinib; en el segundo, el 4,9% no había recibido sunitinib pero el 17% había recibido una nefrectomía secundaria. Los pacientes que habían respondido muy bien al fármaco y que, por tanto, podían someterse a una intervención quirúrgica tras la terapia, están siendo objeto de seguimiento junto con otros subgrupos.

El análisis provisional previsto mostró la no inferioridad del tratamiento farmacológico solo. El perfil de seguridad correspondía a lo que se conocía. La tabla 3 muestra las cifras concretas. El intervalo de confianza del cociente de riesgos para la SG osciló entre 0,71 y 1,10, por lo que se situó por debajo del límite superior de no inferioridad (fijado en un CRI de 1,20).

A la vista de los resultados, la nefrectomía citorreductora debe reconsiderarse como terapia en el futuro, al menos en determinadas poblaciones. Cabe señalar, no obstante, que con un 44,4% resp. 41,5% en el brazo respectivo, relativamente muchos pacientes de CARMENA tenían una puntuación de riesgo desfavorable y, por lo tanto (como ya se podía sospechar) se benefician menos de la cirugía de lo que se ven perjudicados por ella. En cambio, para los pacientes con pronóstico intermedio, la situación no parece tan clara, aunque hay que recordar que se utilizó la puntuación de pronóstico del MSKCC en lugar de la puntuación de pronóstico del IMDC desarrollada en la era de los TKI. El estudio carece de información sobre otros factores de selección que se utilizan habitualmente en la decisión a favor o en contra de la nefrectomía. Sin embargo, lo que puede haber influido en los resultados quirúrgicos es el hecho de que cerca del 70% de los pacientes del grupo quirúrgico tenían tumores T3 o T4 (50% en el grupo de sunitinib). A pesar del principio de intención de tratar, el brazo de cirugía recibió la terapia asignada con una frecuencia significativamente menor en general -como ya se ha señalado-, mientras que el brazo de sunitinib recibió con relativa frecuencia el “añadido extra” de la cirugía diferida. Puntos que deben tenerse en cuenta en la interpretación del estudio (véase el análisis por protocolo en el apéndice del estudio).

También en este caso, según los nuevos datos, no se puede decir simplemente: “talla única”. No obstante, de forma similar a KEYNOTE, más pacientes de los que se pensaba podrían ahorrarse una vía terapéutica más compleja asociada a efectos secundarios o complicaciones potencialmente graves. En lugar de excluir a todo el mundo desde el principio (lo que tampoco recomienda el estudio), en el futuro parece aún más crucial una selección más cuidadosa de los pacientes para la nefrectomía. Ya existen varios modelos de riesgo que pueden utilizarse para detectar a las personas que se benefician poco de una vía operativa. Después de CARMENA, se ha vuelto a intensificar la atención sobre este tema. En la actualidad sigue estando completamente abierto el rendimiento de la nefrectomía junto con la inmunoterapia en este ámbito. Así que sigue siendo emocionante…
El estudio se publicó simultáneamente en el NEJM [11,12].

Fuente: Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), 1-5 de junio de 2018, Chicago

Literatura:

1. Heinemann V, et al: FOLFIRI más cetuximab frente a FOLFIRI más bevacizumab como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer colorrectal metastásico (FIRE-3): un ensayo aleatorizado, abierto, de fase 3. The Lancet Oncology 2014; 15(10): 1065-1075.
2. Stintzing S, et al: Evaluación radiológica independiente de la respuesta objetiva, la reducción temprana del tumor y la profundidad de la respuesta en FIRE-3 (AIO KRK-0306) en la población final evaluable RAS. Ann Oncol 2014; 25(Suppl 5): abstr LBA11.
3. Stintzing S, et al: FOLFIRI más cetuximab frente a FOLFIRI más bevacizumab para el cáncer colorrectal metastásico (FIRE-3): un análisis post-hoc de la dinámica tumoral en el subgrupo final de tipo salvaje RAS de este ensayo aleatorizado abierto de fase 3. Lancet Oncol 2016 oct; 17(10): 1426-1434.
4. Van Cutsem E, et al: Tratamiento con fluorouracilo, leucovorina e irinotecán más cetuximab y mutaciones RAS en el cáncer colorrectal. J Clin Oncol 2015; 33: 692-700.
5. Schwartzberg LS, et al: PEAK: un estudio de fase II aleatorizado y multicéntrico de panitumumab más fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino modificados (mFOLFOX6) o bevacizumab más mFOLFOX6 en pacientes con cáncer colorrectal metastásico no tratado previamente, irresecable y con exón 2 de KRAS de tipo salvaje. J Clin Oncol 2014; 32: 2240-2247.
6. Venook AP, et al: CALGB/SWOG 80405: Ensayo de fase III de irinotecán/5-FU/leucovorina (FOLFIRI) u oxaliplatino/5-FU/leucovorina (mFOLFOX6) con bevacizumab (BV) o cetuximab (CET) para pacientes (pts) con adenocarcinoma metastásico de colon o recto (CCRM) de tipo KRAS salvaje (wt) no tratado. J Clin Oncol 2014; 32(15 Suppl): Abstr LBA3.
7. Lenz HJ, et al: CALGB/SWOG 80405: ensayo de fase III de irinotecán/5-FU/leucovorina (FOLFIRI) u oxaliplatino/5-FU/leucovorina (mFOLFOX6) con bevacizumab (BV) o cetuximab (CET) para pacientes (pts) con análisis RAS expandido adenocarcinoma metastásico de colon o recto (mCRC) no tratado. Ann Oncol 2014; 25(Supl 5): abstr 501O.
8. Venook AP, et al: Effect of First-Line Chemotherapy Combined With Cetuximab or Bevacizumab on Overall Survival in Patients With KRAS Wild-Type Advanced or Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017 Jun 20; 317(23): 2392-2401.
9. Van Cutsem E, et al: Directrices de consenso de la ESMO para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Ann Oncol 2016 ago; 27(8): 1386-1422.
10. Gandhi L, et al: Pembrolizumab más quimioterapia en el cáncer de pulmón no microcítico metastásico. N Engl J Med 2018; 378: 2078-2092.
11. Méjean A, et al: Sunitinib solo o tras nefrectomía en el carcinoma de células renales metastásico. NEJM 2018 3 de junio. DOI: 10.1056/NEJMoa1803675 [Epub ahead of Print].
12. Motzer RJ: Nefrectomía citorreductora: la selección del paciente es clave. NEJM 2018 3 de junio. DOI: 10.1056/NEJMe1806331 [Epub ahead of Print].

InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2018; 6(4) – publicado el 8.6.18 (antes de impresión).