Depuis un an, les patients atteints de sclérose en plaques peuvent se voir prescrire en Suisse, sans autorisation spéciale préalable, du Sativex®, un spray contenant du delta-9-tétrahydrocannabinol (THC) et du cannabidiol (CBD). Le THC a, entre autres, des effets myorelaxants et psychoactifs, tandis que le CBD est analgésique, anticonvulsivant, neuroprotecteur et anxiolytique. Des études montrent un effet modéré sur la spasticité corrélée à la SEP. Environ 50% des patients traités sont répondeurs (amélioration de la spasticité d’au moins 20% dans les quatre semaines). Chez les patients répondeurs, les études ont montré une amélioration significative supplémentaire de la spasticité au cours de douze semaines de traitement supplémentaires. L’expérience acquise à ce jour montre que les patients traités ont généralement besoin de doses plus faibles que celles utilisées dans les études et que l’utilisation à long terme n’entraîne pas d’augmentation de la dose.
“From Pariah to Prescription” était le titre d’un article de synthèse publié il y a quelques années sur l’utilisation médicale possible du cannabis [1]. Ce qui semblait utopique et provocateur à l’époque est devenu une réalité aujourd’hui. Depuis plus d’un an, les médecins de toute la Suisse peuvent prescrire du Sativex®, un spray contenant du THC, à leurs patients atteints de sclérose en plaques (SEP) sur une simple ordonnance de stupéfiants et sans autorisation spéciale préalable de l’OFSP. Et l’État et la science ont même donné leur bénédiction à cette pratique, d’autant plus qu’une vaste méta-analyse récemment publiée et cofinancée par l’OFSP a conclu que l’effet myorelaxant et analgésique du THC dans la SEP était bien établi [2].
Les personnes atteintes de SEP savaient depuis longtemps que le cannabis les aidait
Il y a quelques années, alors qu’il était encore illégal dans de nombreuses régions du monde de consommer du cannabis même à des fins médicales, on estimait que 15% des patients atteints de SEP utilisaient régulièrement la drogue (cannabis ou marijuana), ce qui est en fait interdit. La ferme conviction que le cannabis pouvait soulager leurs symptômes, tels que le stress, les troubles du sommeil, les crampes musculaires et la douleur, de manière plus efficace que les médicaments traditionnels, a incité les patients à agir en violation de la loi. Ces patients avaient-ils vraiment trouvé “le médicament le plus précieux que nous possédions”, comme l’a exprimé le Dr J. Russell Reynolds, médecin personnel de la reine Victoria, dans le Lancet en 1890 ? Ou ces patients étaient-ils simplement devenus les victimes crédules de dealers de chanvre peu scrupuleux ?
Pourquoi une ancienne panacée a été bannie
Le cannabis est connu depuis plus de 4000 ans comme analgésique et fait partie du groupe des drogues végétales qui, comme la coca et l’opium, sont encore utilisées aujourd’hui. La plante a été introduite dans la médecine européenne depuis l’Inde en 1842 pour soulager les douleurs, les spasmes musculaires, les crampes dues au tétanos, les rhumatismes et l’épilepsie [3]. Sous le nom de Tinctura Cannabis, elle était également vendue librement dans les pharmacies suisses jusqu’au 20e siècle. Cependant, en raison de problèmes de contrôle de la qualité et de pressions politiques dans un monde où l’abus de drogues était en augmentation, le cannabis a été banni des pharmacopées occidentales modernes en 1961, lorsque les Nations unies ont décidé que le cannabis n’avait aucun effet médical ou scientifique. Pas étonnant – personne ne savait alors que le corps humain possédait son propre système endocannabinoïde aux propriétés analgésiques !
Propriétés thérapeutiques prouvées des cannabinoïdes
C’est précisément dans ce système endocannabinoïde qu’agit le nabiximols, commercialisé sous forme de spray sublingual sous le nom commercial de Sativex®. Cet extrait alcoolique de cannabis contient les deux principaux cannabinoïdes de la plante de chanvre, le delta-9-tétrahydrocannabinol (THC) et le cannabidiol (CBD) dans un rapport 1:1. Un hub contient 2,7 mg de THC et 2,5 mg de CBD. Le THC et le CBD influencent les récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2 et exercent sur eux des effets différents, parfois contraires. Alors que le THC a notamment des effets myorelaxants et psychoactifs, le CBD ne possède pas de propriétés psychoactives (ce n’est donc pas un stupéfiant comme le THC), mais il a des effets analgésiques, anticonvulsifs, neuroprotecteurs et anxiolytiques. Ce mélange a fait ses preuves, car le CBD est capable d’atténuer le potentiel psychoactif et addictif du THC.
Les récepteurs CB1 sont présents dans tout le système nerveux central et périphérique et interagissent avec de nombreux neurotransmetteurs et neuromodulateurs. Concrètement, il a été démontré que les récepteurs CB1 peuvent influencer la libération d’acétylcholine, de dopamine, de GABA, etc. via une inhibition rétrograde. Les effets antispastiques sont principalement dus à la modulation des systèmes inhibiteurs descendants de la moelle épinière [4]. Les récepteurs CB1 se trouvent également sur les voies de la douleur dans le cerveau et la moelle épinière et sont probablement impliqués dans l’analgésie induite par les cannabinoïdes. De petites doses de THC non psychoactif seraient suffisantes pour produire un effet analgésique synergique en combinaison avec des opiacés. Les opiacés et les cannabinoïdes se combinent bien, d’autant plus qu’ils n’occupent pas les mêmes récepteurs. Le cannabis supprime les nausées et les vomissements induits par les opiacés et entraîne un renforcement de l’effet, ce qui permet de réduire la dose d’opiacés.
Les lignes directrices publiées par l’Académie américaine de neurologie mentionnent, outre les propriétés antispasmodiques et analgésiques des cannabinoïdes, leur effet calmant sur la vessie hyperactive [5]. En revanche, il n’a pas été prouvé que le THC atténuait les tremblements liés à la SEP. De plus, le potentiel neuroprotecteur des cannabinoïdes, démontré à plusieurs reprises chez l’animal, n’a malheureusement pas pu être transposé à l’homme [6].
Le spray est efficace, mais modérément
Dans la méta-analyse mentionnée ci-dessus sur l’utilisation médicale des cannabinoïdes, tous les essais contrôlés randomisés réalisés à ce jour ont été évalués selon le principe GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation). Quatorze études étaient disponibles sur la spasticité, dont onze sur la sclérose en plaques (n=2138) et trois sur la paraplégie (n=142). Toutes les études comportaient des groupes de contrôle placebo.
Dans l’ensemble, les études montrent un avantage pour le nabiximols dans la spasticité corrélée à la SEP. Dans les trois études qui ont évalué le changement global sur une échelle visuelle analogique (EVA), l’odds ratio était de 1,44 (44% d’amélioration, IC à 95% : 1,07-1,94). Il est également mentionné que le nabiximol améliore plus nettement la qualité du sommeil que le placebo. Sur la base d’un suivi de 3 à 15 semaines, l’évaluation GRADE de cette grande analyse était “preuve modérée” d’un effet sur la spasticité associée à la SEP, mesurée par l’échelle de spasticité d’Ashworth ou par la vitesse de marche. Pour les résultats plus stricts “réduction de 50% de la spasticité avec un suivi de 6 à 14 semaines” et “impression générale”, l’évidence est jugée “présente à un faible degré”.
Le spray est plus efficace pour les répondeurs
Tous les patients ne répondent pas de la même manière au nabiximol. Par exemple, une étude a ciblé le nabiximol sur des patients identifiés comme répondeurs lors d’une phase préliminaire. Les répondeurs sont des patients dont la spasticité, mesurée par une EVA, s’améliore d’au moins 20% après quatre semaines d’utilisation. Chez les répondeurs, qui représentent environ 50% des patients traités, une amélioration supplémentaire significative de la spasticité a été obtenue au cours des douze semaines de traitement suivantes [7]. Des études d’observation sur un an ont confirmé un effet durable chez ces patients.
[8].
Distribution uniquement aux personnes atteintes de SEP
Selon Swissmedic, le nabiximols est autorisé pour l’amélioration des symptômes chez les patients souffrant de spasticité modérée à sévère due à la SEP, qui n’ont pas répondu de manière adéquate à un autre traitement médicamenteux antispastique et qui présentent une amélioration clinique significative des symptômes associés à la spasticité pendant l’essai de traitement (généralement quatre semaines). Dans ce cas, l’impression subjective des patients est déterminante. Il est également important de recueillir l’avis des proches et des soignants lors de l’évaluation de l’efficacité.
Pour traiter la spasticité, on utilise initialement, en plus de la physiothérapie d’accompagnement, des myorelaxants tels que la tizanidine (Sirdalud®) et le baclofène (Lioresal®). Cependant, en tant qu’effet secondaire, ils entraînent une faiblesse musculaire qui peut perturber la marche ou la station debout de la même manière que la spasticité. Cet effet secondaire est moins souvent attribué au nabiximol ou aux cannabinoïdes. Si le traitement médicamenteux recommandé en première intention n’améliore pas suffisamment la spasticité, le Sativex® peut être utilisé comme traitement d’appoint.
Quelques bouffées par jour suffisent généralement
Après un essai thérapeutique d’environ quatre semaines, seuls les répondeurs doivent continuer à recevoir du nabiximol. Il est important de procéder à un dosage progressif afin de minimiser les effets secondaires. La dose doit être déterminée de manière variable pour chaque patient. En cas de vertiges ou d’étourdissements, la dose principale doit être appliquée le soir. L’expérience montre que la dose maximale de douze pulvérisations par jour (30 mg de THC/d) est rarement atteinte.
L’expérience acquise à ce jour montre que les patients traités ont généralement besoin de doses plus faibles que celles utilisées dans les études et que l’utilisation à long terme n’entraîne pas d’augmentation de la dose. Swissmedic estime que la probabilité de développer une dépendance est faible. Néanmoins, le nabiximol est un stupéfiant avec les exigences de prescription correspondantes. L’indication doit être évaluée avec une attention particulière chez les patients qui abusent de substances addictives. Les tendances suicidaires, la grossesse et les maladies psychiatriques sont des contre-indications au nabiximol. Pendant la prise et jusqu’à trois mois après l’arrêt, les patientes doivent prévoir des mesures de contraception.
Des pertes cognitives peuvent survenir et l’aptitude à conduire peut être réduite, en particulier immédiatement après l’utilisation et au début du traitement. Le patient doit être informé de la réduction éventuelle de sa capacité à conduire et, le cas échéant, à travailler.
Bien qu’il existe 62 études qui ont également examiné les effets secondaires, aucun travail n’a encore été réalisé sur les éventuels effets secondaires à long terme liés à l’utilisation du nabiximol pendant plus d’un an.
Dans l’ensemble, la tolérance est considérée comme “bonne”.
Teintures et mélanges huileux de cannabis sur le marché suisse
Dans la revue mentionnée, différentes formes d’administration de l’extrait de cannabis THC ont été comparées [5]. Cependant, aucune étude n’a jusqu’à présent pris en compte les préparations à prendre par voie orale (huile et teinture de cannabis) réalisées directement à partir de la plante dans les pharmacies suisses. C’est pourquoi l’efficacité de ces préparations ne peut pas être évaluée de manière concluante par comparaison. La revue n’a pas trouvé de différence significative d’efficacité entre l’application oromucosale sous forme de spray de nabiximol, le THC inhalé sous forme de cigarettes et le THC oral sous forme de comprimés. L’utilisation oromucosale du nabiximol donne une pharmacocinétique légèrement plus favorable et une absorption plus fiable que les préparations orales telles que les comprimés de THC et l’huile de cannabis, respectivement. -Toutefois, on peut supposer une efficacité équivalente à celle des préparations orales.
L’absorption du THC serait la plus élevée en cas d’inhalation, mais le taux d’effets secondaires du tabagisme – qui n’est pas légalisé à ce jour – joue nettement en défaveur de cette forme d’administration. En outre, le cannabis fumé risque d’aggraver les pertes cognitives préexistantes dues à la SEP, comme l’a montré une étude basée sur l’IRM [9].
Le Sativex® est plus cher, mais plus propre que le chanvre de la rue
Le prix du traitement quotidien, calculé pour 10 mg de THC (4 pulvérisations/d), est de 8 CHF pour le nabiximols (Sativex®). Le coût des autres préparations à base de cannabis pouvant être prescrites en Suisse est parfois nettement plus élevé (solution de dronabinol : 10 mg = 17 CHF ; teinture de cannabis : 10 mg = 10 CHF, huile de cannabis : 10 mg = 16 CHF). Comme ni les préparations de cannabis mentionnées ni le Sativex® ne figurent sur la liste des médicaments avec tarif, ces substances ne sont pas prises en charge par l’assurance maladie obligatoire.
Dans la pratique, il s’est avéré efficace de laisser le patient payer le premier paquet et de demander un remboursement – généralement réussi – à la caisse d’assurance maladie si la substance est efficace. L’auteur en a fait une bonne expérience [10].
Informations complémentaires :
Groupe de travail suisse sur les cannabinoïdes en médecine (SACM), www.stcm.ch
Littérature :
- Russo E : Introduction : Cannabis : du paria à la prescription. Journal of Cannabis Therapeutics 2004 ; 4(3) : 1-29.
- Whiting PF, et al : Cannabinoids for Medical use. A systematic review and meta-analysis. J Amer Med Ass 2015 ; 313 : 2456-2473.
- O’Shaughnessy WB : Sur les préparations de l’Indian Hemp, ou Gunjah, (Cannabis Indica) : leurs effets sur le système animal en santé, et leur utilité dans le traitement du tétanos et d’autres maladies convulsives. Prov Med J Retrosp Med Sci 1843 ; 123 : 363-369.
- Pryce G, Baker D : Contrôle potentiel de la sclérose en plaques par le cannabis et le système endocannabinoïde. CNS & Neurological Disorders – Drug Targets 2012 ; 11 : 624-641.
- Koppel BS, et al : Systematic review : efficacy and safety of medical marijuana in selected neurologic disorders : report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2014 ; 82 : 1556-1563.
- Zajicek J, et al : Effet du dronabinol sur la progression dans la sclérose en plaques progressive (CUPID) : un essai randomisé et contrôlé par placebo. Lancet Neurol 2013 ; 12 : 857-865.
- Novotna A, et al : A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, enriched-design study of nabiximols (Sativex), as add-on therapy, in subjects with refractory spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol ; 2011 ; 18(9) : 1122-1131.
- Flachenecker P, et al : Efficacité à long terme et sécurité du nabiximols (tétrahydrocannabinol/cannbidiol oromucosal spray) en pratique clinique. European Neurology 2014 ; 72 : 95-102.
- Pavisian B, et al : Effets du cannabis sur la cognition chez les patients atteints de SEP : une étude psychométrique et d’IRM. Neurology 2014 ; 82 : 1879-1887.
- Vaney C : Les cannabinoïdes dans le traitement de la sclérose en plaques. Swiss Med For 2016, in press.
InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2016 ; 14(1) : 8-10
