Le fumarate de diroximel/DRF est un nouveau fumarate oral destiné aux patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEPR), qui a été admis par les caisses maladie en Suisse le 1er novembre 2021 et est disponible depuis cette date [3,4]. Une comparaison directe avec le fumarate de diméthyle/DMF a montré que le DRF se caractérise par une amélioration significative de la tolérance.
Le fumarate de diroximel (Vumerity™) est une substance qui se transforme en métabolite actif, le fumarate de monométhyle, dans l’organisme. Cela correspond au même métabolite actif que le fumarate de diméthyle (Tecfidera®) [4]. On peut donc s’attendre à ce que les profils d’utilité et de sécurité des deux substances soient similaires [4]. Une analyse intermédiaire de l’étude de phase III EVOLVEMS-1 en cours a montré un profil bénéfice/risque cohérent par rapport aux conclusions antérieures : Après deux ans, les mesures cliniques et radiologiques étaient significativement réduites par rapport aux valeurs initiales [2] (Fig. 1). Le faible taux (<1%) d’interruptions de traitement liées à la gastroentérologie suggère en outre que la DRF est une option mieux tolérée du point de vue gastroentérologique [5].
Amélioration du profil de tolérance gastro-intestinale
Cela a été confirmé dans l’étude EVOLVE-MS-2 en comparaison directe [1,2]. L’objectif de cette étude de phase III en double aveugle était d’évaluer la tolérance gastro-intestinale du DRF et du DMF pendant 5 semaines chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente. Pour ce faire, 462 mg de DRF ou 240 mg de DMF – les deux doses bioéquivalentes – ont été administrés deux fois par jour à des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente. Le critère d’évaluation principal était le nombre de jours avec un score d’intensité IGISIS (échelle individuelle de symptômes et d’effets gastro-intestinaux) ≥2. Les autres critères d’évaluation étaient le degré de sévérité des symptômes gastro-intestinaux, mesuré par l’échelle IGISIS/GGISIS (échelle globale de symptômes et d’effets gastro-intestinaux), et l’évaluation de la sécurité/tolérance. Il s’est avéré qu’il y avait une réduction statistiquement significative (46%) du nombre de jours d’événements gastro-intestinaux graves chez les patients traités par DRF par rapport à ceux traités par DMF. Des taux plus faibles d’effets indésirables gastro-intestinaux (y compris diarrhée, nausées, vomissements et douleurs abdominales) ont été observés (34,8% vs 49,0%). Cela a également entraîné une diminution du nombre de patients qui ont arrêté le traitement en raison d’événements indésirables (1,6% contre 5,6%) et d’effets indésirables gastro-intestinaux (0,8% contre 4,8%). On pense que la structure chimique différente du DRF provoque moins d’irritation du tractus gastro-intestinal que le DMF en raison d’une production moindre de méthanol (un pro-composant irritant pour l’IG) et d’une réactivité moindre avec les protéines ou les récepteurs présystémiques hors cible [1,6].
Focus sur les maladies de flush
Une analyse post-hoc [7] s’est particulièrement intéressée au domaine des flushs. Il s’agissait de présenter la fréquence, la gravité et la durée des flushs et des événements indésirables liés aux flushs sous DRF par rapport à la DMF pendant 5 semaines. Le mécanisme du flux induit par le DMF n’est pas totalement élucidé, mais il pourrait être médié, au moins en partie, par la prostaglandine D2 (PGD2). Au cours de l’étude de phase III EVOLVE-MS-2, la fréquence des bouffées vasomotrices était moins élevée avec le DRF qu’avec le DMF (46% vs 55%). Tous les flushs étaient légers ou modérés dans le cas du DRF, tandis que dans le cas du DMF, 5 patients (2%) ont présenté des flushs sévères. Dans l’étude examinée, sous DRF (Vumerity
TM
), aucun patient n’a arrêté le traitement en raison de bouffées vasomotrices. Dans l’étude EVOLVEMS-1 en cours, le taux d’abandon de l’étude en raison de flushs était de <1%. Cela contraste avec les 4% de patients traités au DMF qui ont signalé des bouffées vasomotrices en tant qu’abandon du traitement dans les études DEFINE/CONFIRM [8–10].
Littérature :
- Naismith RT, et al : Le fumarate de Diroximel démontre un profil de tolérance gastro-intestinale amélioré par rapport au fumarate de diméthyle chez les patients atteints de sclérose en plaques en phase de rémission : Résultats de l’étude EVOLVEMS-2 randomisée, en double aveugle, phase III. CNS Drugs 2020 ; 34 : 185-196.
- Wundes A, et al : L’amélioration du profil gastro-intestinal avec le fumarate de diroximel est associée à un impact positif sur la qualité de vie par rapport au fumarate de diméthyle : résultats de l’étude EVOLVE-MS-2 randomisée, en double aveugle et de phase III. Ther Adv Neurol Disord 2021 ; 14 : 1-14.
- Piehl F, et al : Current and emerging disease modulatory therapies and treatment targets for multiple sclerosis, J Intern Med 2021 ; 289(6) : 771 – 791.
- Information professionnelle Vumerity™, mise à jour : août 2021. www.swissmedicinfo.ch
- Wray S, et al. : Fumarate de Diroximel chez les patients atteints de sclérose en plaques en phase de rémission : Résultats provisoires de sécurité et d’efficacité de l’étude de phase 3 EVOLVE-MS-1. 37eCongrès du Comité européen pour le traitement et la recherche sur la sclérose en plaques | Octobre 13-15, 2021. Affiche : P739.
- Palte MJ, et al. Amélioration de la tolérance gastro-intestinale des esters d’acides fumariques : Premiers résultats sur les événements gastro-intestinaux avec le fumarate de diroximel chez les patients atteints de sclérose en plaques en phase de rémission, issus de la phase 3 de l’étude EVOLVE-MS-1 en ouvert. Erw Ther 2019 ; 36(11) : 3154-3165.
- Singer BA, et al. Flushing et événements indésirables liés au flushing avec le fumarate de diroximel chez les patients atteints de sclérose en plaques en phase de rémission : résultats de la phase 3 de l’étude EVOLVE-MS-2. 37eCongrès du Comité européen pour le traitement et la recherche sur la sclérose en plaques | Octobre 13-15, 2021. Affiche : P673
- Phillips JT, et al : Signification clinique des événements gastro-intestinaux et des bouffées vasomotrices chez les patients atteints de sclérose en plaques traités avec du fumarate de diméthyle à libération prolongée Int J MS Care. 2015 ; 17 : 236-243.
- Fox RJ, et al : Étude de phase 3 contrôlée par placebo du BG-12 oral ou du glatiramère dans la sclérose en plaques. N Engl J Med. 2012 ; 367 : 1087-1097.
- Gold R, et al : Étude de phase 3 contrôlée par placebo de BG-12 par voie orale pour la sclérose en plaques en phase de rémission. N Engl J Med. 2012 ; 367 : 1098-1107.
Mentions légales
Texte/rédaction : Leoni Burggraf
Source : 37
th
Congrès du Comité européen pour le traitement et la recherche sur la sclérose en plaques (ECTRIMS), 13-15.10.2021
Cet article a été rédigé avec le soutien financier de Biogen Switzerland AG, Baar.
Prime Public Media AG, Zurich 2021
Biogen-144226_12.2021
™
▼Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire. Pour plus d’informations, voir l’information professionnelle Vumerity
™
sur www.swissmedicinfo.ch. Z : Gélules de microcomprimés gastro-résistants de 231mg de fumarate de diroximel. I : traitement des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEPR) afin de réduire la fréquence des poussées. D : Dose initiale de 231 mg deux fois par jour, puis augmentation à 462 mg (administrés sous forme de deux gélules de 231 mg) deux fois par jour. Utilisation par voie orale. Peut être pris avec ou sans repas. Ne pas écraser, couper, sucer ou mâcher les gélules. CI : hypersensibilité au fumarate de diroximel, au fumarate de diméthyle ou aux excipients. Fonction hépatique réduite et fonction rénale modérément ou sévèrement réduite. Infection par le virus du sida (VIH). Infections chroniques graves et actives. Maladies gastro-intestinales (GI) graves. Leucopénie < 3.0×10
9
/l, lymphopénie < 0.5×109/l. Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ou suspicion de LEMP. Âge < 18 ans. Début du traitement pendant une grossesse (S). VM : pas de traitement simultané avec d’autres dérivés de l’acide fumarique. Des cas d’anaphylaxie ont été rapportés lors d’un traitement par le fumarate de diméthyle. Laboratoire : NFS avec Diff-BB : Obligatoire. avant le début du traitement, recommandé pendant les 1,5 premières années, au moins tous les 3 mois, puis au moins tous les 6 à 12 mois et lorsque cela est cliniquement indiqué. Chez les patients présentant une leucopénie < 3.0×10
9
/l ou lymphopénie < 0.5×10
9
/l, faire une pause dans le traitement. Évaluation du rapport bénéfice/risque chez les patients dont le taux de lymphocytes est ≥ 0.5×10
9
/l et < 0.8×10
9
/l pendant > 6 mois. Le délai moyen de normalisation du nombre de lymphocytes après l’arrêt du traitement par fumarate de diméthyle chez les patients ne présentant pas de lymphopénie sévère prolongée est estimé à 4,7 semaines. Avec le fumarate de diméthyle et d’autres médicaments contenant du fumarate, des cas de LML ont été observés principalement chez des patients présentant une lymphopénie (< 0.91×10
9
/l), des cas de LEMP sont apparus. Dès les premiers signes/symptômes de LEMP, Vumerity doit être arrêté et des examens de diagnostic doivent être effectués. Les patients doivent informer les personnes de confiance ou les soignants de leur traitement par Vumerity, car ils peuvent percevoir des symptômes qui ne sont pas remarqués par le patient. Sous Vumerity, des infections graves à herpès zoster (HZI) peuvent survenir à tout moment. Si l’ICD est confirmée, des mesures appropriées doivent être prises. Fonction rénale/foie : recommandée avant et 6 mois après le début du traitement, puis tous les 6 à 12 mois, ainsi que si la clinique le permet. Vumerity peut entraîner une atteinte hépatique médicamenteuse, y compris une augmentation des enzymes hépatiques (≥ 3x LSN) et une augmentation du taux de bilirubine totale (≥ 2x LSN). Utilisation avec prudence en cas de troubles légers de la fonction rénale et de comédication néphrotoxique. Envisager l’interruption du traitement en cas d’infection grave. Lors du passage d’un traitement modificateur de la maladie et/ou d’immunosuppresseurs (IS) à Vumerity, effectuez un suivi clinique étroit des infections opportunistes au cours des premiers mois de traitement. S : contraception obligatoire en âge de procréer. Non recommandé pendant S ; si c’est le cas, uniquement si les résultats cliniques l’exigent impérativement et si le bénéfice pour la patiente l’emporte sur le risque pour le fœtus. Décider individuellement si l’allaitement ou le traitement par Vumerity doit être interrompu. Les bénéfices de l’allaitement pour l’enfant et les bénéfices du traitement pour la mère doivent être pris en compte. EI : gastro-entérite, lymphopénie, leucopénie, sensation de brûlure, bouffées de chaleur, troubles du tractus gastro-intestinal (diarrhée, nausées, douleurs abdominales, vomissements, dyspepsie, gastrite, troubles de l’IG), prurit, éruption cutanée, érythème, protéinurie, sensation de chaleur, cétonurie, augmentation de l’AST et de l’ALT. IA : Risque accru d’infection en cas de traitement concomitant par IS. En cas de traitement préalable par IS, la compétence immunitaire doit être rétablie avant le début du traitement. Aucun effet de 325 mg d’ASS sur le profil PK. Liste B. L’information professionnelle complète est publiée sur www.swissmedicinfo.ch. Biogen Switzerland AG, Neuhofstrasse 30, CH-6340 Baar. Mise à jour de l’information : août 2021. Biogen-129742_09.2021
