Les propriétés médicinales du millepertuis (Hypericum perforatum) sont connues depuis l’Antiquité, il est largement utilisé comme thérapie complémentaire pour un grand nombre de maladies. Le millepertuis n’a pas seulement des effets antibactériens et antiviraux, il est également utilisé dans le traitement des dépressions légères à modérées – avec une bonne tolérance générale.
L’extrait sec de millepertuis Ze 117 est autorisé dans plusieurs pays pour le traitement à court terme des troubles dépressifs légers à modérés. Plusieurs études cliniques ont montré que les préparations à base de millepertuis sont aussi efficaces que les antidépresseurs synthétiques, mais qu’elles sont généralement mieux tolérées que leurs équivalents chimiques, et ont reçu le statut d’usage bien établi de l’Agence européenne des médicaments (EMA). Les principaux composants des extraits de millepertuis sont l’hypéricine, l’hyperforine, divers flavonoïdes et des procyanidines. L’extrait Ze 117 contient jusqu’à 0,3% d’hypéricine et de petites quantités d’hyperforine (≤0,2%). Les données cliniques ont montré que l’extrait d’Hypericum Ze 117 a une efficacité dans le traitement des troubles dépressifs au moins comparable à celle des antidépresseurs synthétiques largement utilisés comme la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline ou l’imipramine, et supérieure au placebo.
Des interactions médicamenteuses cliniquement significatives ont été rapportées en relation avec la méthode d’extraction modifiée qui conduit à des extraits à forte teneur en hyperforine. Comme les extraits de produits naturels ont généralement une composition complexe, il est probable que le profil analytique des préparations de millepertuis varie en fonction de la méthode d’extraction. Il a été démontré que l’hyperforine, l’hypéricine et les flavonoïdes sont présents à des concentrations très variables dans différents produits commerciaux. Une étude a testé plusieurs extraits commerciaux de millepertuis actuellement commercialisés en Suisse : Une relation claire entre la teneur en hyperforine et l’influence sur leur activité transactivante a été observée. En revanche, aucune relation de ce type n’a été observée entre la teneur en hypéricine et la transactivation médiée par le récepteur Pregnan X (PXR).
Les effets antidépresseurs des extraits de millepertuis confirmés
Un grand nombre d’études comportementales ont été menées sur des modèles animaux et ont indépendamment confirmé les effets antidépresseurs des extraits de millepertuis. Si l’on compare les preuves scientifiques de l’efficacité clinique du millepertuis avec les données disponibles sur son mécanisme d’action, on ne sait toujours pas comment exactement le millepertuis provoque ses effets antidépresseurs. Un mélange complexe à plusieurs composants comme un extrait de plantes médicinales ne déploie pas ses effets sur la base d’un seul composant. C’est pourquoi, au fil des ans, plusieurs cibles pharmacologiques potentielles ont été étudiées non seulement avec des extraits de SJW, mais aussi avec des composants individuels. Il s’est avéré qu’aucun des composants individuels identifiés des extraits de millepertuis n’explique complètement l’efficacité clinique dans le traitement des symptômes de troubles dépressifs graves. Par conséquent, le millepertuis est un exemple parfait de la définition de l’extrait entier comme ingrédient actif [1].
À l’origine, on pensait que l’hyperforine était le principe actif le plus important du millepertuis, conduisant à des effets antidépresseurs. Cependant, l’efficacité clinique a également été démontrée avec des extraits de millepertuis à faible teneur en hyperforine. En comparant des extraits de millepertuis à faible (0,5%) et à forte teneur en hyperforine (5%), aucune différence cliniquement significative n’a été observée (ΔHAMD < différence cliniquement significative minimale de 3 points de score HAMD). De même, aucune différence significative n’a été observée entre les groupes de traitement lors de la comparaison de 600 et 1200 mg/jour-1 d’un extrait de millepertuis hautement hyperforinique. La comparaison de l’efficacité thérapeutique et des doses quotidiennes d’extraits de millepertuis autorisés pour le traitement de la dépression ne révèle aucune dépendance à la dose. Au contraire, la comparaison des données d’efficacité clinique permet d’estimer un effet de saturation à des doses ≥180 mg/jour-1 (figure 1). Dans un rapport d’évaluation de l’EMA, un large éventail de schémas posologiques a été examiné et il a été établi que non seulement les doses quotidiennes des extraits de millepertuis étudiés sont très variables (de 180 à 1800 mg), mais que leur teneur en hyperforine varie dans une mesure encore plus grande (de 0,2% à 6% maximum). Cette variabilité a remis en question l’importance de l’hyperforine dans l’efficacité clinique des AJS. Conformément à la spécification réglementaire en tant qu'”extrait quantifié”, l’extrait total doit donc être considéré comme une seule substance pharmaceutique active contribuant à l’efficacité clinique dans le traitement des troubles dépressifs.
PXR avec rouleau central
L’examen de l’influence d’un traitement in vitro par l’hyperforine sur l’expression de l’ARNm dans les hépatocytes humains a révélé une augmentation significative de l’expression du CYP2B6, du CYP2C9, du CYP3A4, du CYP3A5, de l’UGT1A1 et de l’ABCB1. Pour le CYP2B6, la liaison du PXR au promoteur a été démontrée. En outre, une augmentation de l’expression a été rapportée après traitement avec des activateurs de PXR connus, y compris l’hyperforine, et une régulation directe du CYP2C9 par les PXR activés par l’hyperforine a été démontrée. Enfin, on sait que l’UGT1A1 est induite par le PXR ; même si cela n’a pas été démontré pour l’hyperforine, il existe un lien mécanistique validé entre le récepteur nucléaire et cette enzyme. Cependant, pour les sulfotransférases, les données sur la régulation par le PXR sont moins cohérentes. Le PXR appartient à la famille des récepteurs nucléaires et est impliqué dans la régulation des processus métaboliques en réponse aux xénobiotiques. Il possède un domaine de liaison au ligand et un domaine de liaison à l’ADN et agit comme un facteur de transcription activé par le ligand après hétérodimérisation avec le récepteur X des rétinoïdes.
En se basant sur le mécanisme pharmacologique de l’hyperforine en tant qu’inducteur médié par le PXR d’enzymes métaboliques et de systèmes de transport (par ex. CYP450, ABCB1 et OATP1A2), de nombreuses études d’interactions cliniques et des rapports de cas ont été publiés qui ont un lien de causalité avec les extraits d’AJS à forte teneur en hyperforine. Comme l’EMA/HMPC l’a constaté, l’hyperforine est principalement responsable d’interactions pharmacocinétiques avec d’autres médicaments métabolisés par certaines isoenzymes du CYP450 et transportés par l’ABCB1 (glycoprotéine P, P-gp).
Interactions de l’AJS en fonction de la dose d’hyperforine
Par conséquent, les produits à base de millepertuis doivent être considérés en termes d’interactions pharmacocinétiques en tenant compte de la dose quotidienne d’hyperforine, ce qui conduit à séparer les préparations d’HEJ à faible teneur en hyperforine (≤1 mg/jour-1) de celles à forte teneur en hyperforine (>1 mg/jour-1).
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente n’a été observée pour les extraits de millepertuis à faible teneur en hyperforine à des doses allant jusqu’à un maximum de 1 mg d’hyperforine par jour. Une évaluation des risques de l’EMA a conclu qu’il existe des études adéquates sur les extraits à faible teneur en hyperforine qui pourraient justifier des exceptions concernant les contre-indications, les mises en garde spéciales et les interactions dans le résumé des caractéristiques du produit.
Il y a donc des raisons de penser que les extraits d’hyperforine à faible dose n’ont pas d’effets significatifs sur les enzymes du cytochrome (CYP) comme le CYP3A4 ou sur les protéines de transport comme la glycoprotéine P (P-gp). Par conséquent, Ze 117 pourrait présenter un potentiel d’interactions médicamenteuses plus faible que d’autres préparations à base de millepertuis en raison de sa faible teneur en hyperforine. Une étude suisse [2] a démontré un net avantage de sécurité du Ze 117 par rapport aux extraits de millepertuis à forte teneur en hyperforine dans le traitement des épisodes dépressifs légers à modérés.
Une étude d’interaction pharmacocinétique n’a pas non plus mis en évidence d’interactions cliniquement significatives pour sept médicaments tests utilisés en association avec un extrait de millepertuis à faible teneur en hyperforine. Ces preuves cliniques ont conduit Swissmedic, l’Institut suisse des produits thérapeutiques, à être la première autorité de réglementation à approuver la levée des contre-indications, des mises en garde et des interactions pharmacocinétiques pour un médicament à base de plantes à faible teneur en hyperforine.
Dans l’ensemble, les données sur les interactions pharmacocinétiques avec les préparations de millepertuis sont directement corrélées à la dose quotidienne d’hyperforine correspondante. L’induction d’enzymes métaboliques et de transporteurs apparentés au PXR ne peut pas être exclue à des doses quotidiennes >1 mg d’hyperforine. Afin d’éviter les interactions pharmacocinétiques et de contribuer à la sécurité des produits à base de millepertuis, les extraits de millepertuis à faible teneur en hyperforine devraient être recommandés pour une utilisation thérapeutique. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’est attendue à des doses quotidiennes maximales de 1 mg d’hyperforine.
Afin d’éviter les risques inutiles liés à la sécurité des médicaments dans le cadre d’un traitement de co-médication, il convient de prescrire aux patients souffrant d’épisodes dépressifs des extraits de millepertuis à faible teneur en hyperforine. Actuellement, la dose journalière recommandée de millepertuis varie entre 180 et 1800 mg. Étant donné que des doses plus élevées de millepertuis n’entraînent pas une diminution plus marquée des symptômes dépressifs, les produits à base de millepertuis contenant des doses d’extrait plus faibles devraient être recommandés de préférence afin d’éviter tout risque supplémentaire pour la sécurité. Pour éviter le risque d’interactions pharmacocinétiques inutiles avec le millepertuis, une limite de sécurité de 1 mg maximum d’hyperforine par jour est recommandée.
Littérature :
- Nicolussi S, et al. : Pertinence clinique des interactions médicamenteuses de la parole de Saint-Jean revisitée. BJP 2020 ; 177(6) : 1212-1226 ; doi : 10.1111/bph.14936.
- Zahner C, et al. : No Clinically Relevant Interactions of St. John’s Wort Extract Ze 117 Low in Hyperforin With Cytochrome P450 Enzymes and P-glycoprotein. Clinical Pharmacology & therapeutics 2019 ; 106(2) : 432-440 ; doi : 10.1002/cpt.1392.
PHYTOTHÉRAPIE PRATIQUE 2024 1(1) : 6-8
