Le semaglutide chez les patients souffrant d’obésité et d’insuffisance cardiaque

On sait depuis longtemps que la classe de médicaments appelée agonistes du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) réduit les conséquences cardiovasculaires chez les diabétiques et entraîne une perte de poids considérable chez les patients obèses. Lors du congrès de l’ESC à Amsterdam, les résultats de STEP-HFpEF ont été présentés, un essai contrôlé randomisé (ECR) qui a testé le semaglutide par rapport à un placebo chez des patients souffrant d’obésité et d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (HFpEF) [2].

L’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (HFpEF) représente plus de la moitié de tous les cas d’insuffisance cardiaque (IC) [3], constitue l’une des principales causes de morbidité et de mortalité et s’accompagne d’une lourde charge de symptômes et de restrictions physiques [4]. La prévalence de l’HFpEF augmente en raison du vieillissement de la population et de la prévalence croissante de l’obésité et du diabète de type 2 (T2D) [5] ; cependant, malgré cette augmentation rapide du fardeau économique et sanitaire, peu de traitements se sont avérés améliorer les résultats [6,7].

L’HFpEF est aussi souvent une conséquence de l’obésité et des troubles métaboliques et hémodynamiques associés [5,8–14]. Les patients présentant un phénotype d’obésité représentent la majorité des patients atteints de HFpEF et présentent un phénotype unique [14–17]. Par rapport au phénotype non obèse, les personnes présentant un phénotype obèse de l’EFHP ont un volume plasmatique et un volume sanguin stressés plus élevés, un remodelage ventriculaire gauche plus concentrique et une prévalence élevée d’hypertension (qui est en soi un facteur important dans le développement et la progression de l’EFHP), un dysfonctionnement ventriculaire droit plus important, une épaisseur de graisse épicardique plus élevée et un volume cardiaque épicardique total plus élevé. [14,18]Les patients souffrant d’une maladie chronique sont plus susceptibles d’être atteints d’une maladie chronique, ce qui entraîne une augmentation des symptômes, une diminution de la capacité fonctionnelle et une altération de la qualité de vie (QOL) [19,20].

L’une des raisons probables du manque de traitements efficaces contre l’HFpEF est qu’aucun des traitements contre l’HF actuellement utilisés ne cible directement le trouble le plus fondamental qui conduit à l’HFpEF (c’est-à-dire l’obésité). Chez les patients présentant le phénotype d’obésité de HFpEF, la restriction calorique a entraîné une perte de poids de 7% et une amélioration des performances physiques et de l’état de santé, mesurée par le Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) [8]. Des études d’observation ont montré qu’une perte de poids cliniquement significative peut entraîner une réduction significative de la pression de remplissage et une amélioration de la fonction cardiaque, ce qui permet d’espérer une amélioration des symptômes, des limitations physiques et de la qualité de vie, ainsi qu’une réduction des événements cliniques [21,22].

Aucune des études cliniques menées jusqu’à présent n’a évalué la pharmacothérapie pour la perte de poids comme intervention potentielle dans le phénotype d’obésité de l’HFpEF. L’émergence de puissants agonistes du récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1RA) à longue durée d’action représente une opportunité unique de développer une nouvelle option de traitement pour le phénotype d’obésité de l’HFpEF [23,24]. Dans des études antérieures, l’administration de semaglutide une fois par semaine à des patients en surpoids et obèses, avec ou sans DT2, a entraîné une perte de poids importante, associée à une amélioration de plusieurs facteurs de risque cardiométaboliques (y compris la pression artérielle systolique (PAS) et la pression artérielle diastolique) [23,25,26]. De plus, le semaglutide a significativement réduit le risque d’événements cardiovasculaires majeurs (MACE) chez les patients atteints de DT2 [27].

Hot Line de l’ESC sur l’étude STEP-HFpEF

Le programme STEP-HFpEF comprend deux études internationales randomisées, multicentriques, en double aveugle et contrôlées par placebo sur des personnes présentant un phénotype d’obésité HFpEF : STEP-HFpEF (Effet du traitement par la sémaglutide chez les personnes souffrant d’obésité et de HFpEF) (chez les personnes souffrant d’obésité et de HFpEF et non de diabète) et STEP-HFpEF DM (Effet du traitement par la sémaglutide chez les personnes souffrant d’obésité et de HFpEF et de diabète de type 2) (chez les personnes souffrant d’obésité, de HFpEF et de DT2). Dans les deux études, les participants éligibles ont été randomisés selon un ratio 1:1 et ont reçu soit 2,4 mg de semaglutide administrés par voie sous-cutanée, soit un placebo équivalent une fois par semaine en complément du traitement standard (figure 1) [2]. La randomisation a été stratifiée en fonction de l’indice de masse corporelle (IMC) initial (<35,0 ^kg/m2 ou ≥35,0 ^kg/m2). Les deux études comprenaient une visite de dépistage pour déterminer l’éligibilité, suivie d’une visite de randomisation pour ceux qui se sont avérés éligibles et ont accepté de participer. La randomisation a été suivie d’une augmentation de la dose pendant 16 semaines afin de minimiser les effets secondaires gastro-intestinaux, la dose étant augmentée toutes les quatre semaines jusqu’à ce que la dose maximale tolérée soit atteinte. Ensuite, une visite d’étude a eu lieu toutes les huit semaines jusqu’à la fin du traitement (semaine 52), avec une période de suivi de cinq semaines après la fin du traitement.

Les participants aux deux études étaient éligibles s’ils présentaient une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥45%, une classe fonctionnelle NYHA II à IV, un score de synthèse clinique (CSS) KCCQ <90 Punkte und ≥1 der folgenden Punkte aufwiesen: 1) erhöhter Füllungsdruck (basierend auf einer Rechtsherzkatheteruntersuchung oder einer Fernmessung des Pulmonalarteriendrucks); 2) erhöhte natriuretische Peptidwerte (NP) (mit Schwellenwerten, die nach dem Ausgangs-BMI gestaffelt sind) plus echokardiografische Anomalien; oder 3) HF-Krankenhausaufenthalt in den vorangegangenen 12 Monaten plus Bedarf an laufenden Diuretika und/oder echokardiografische Anomalien. Zu den wichtigsten Ausschlusskriterien gehörten eine vorangegangene oder geplante bariatrische Operation, eine selbst angegebene Veränderung des Körpergewichts von mehr als 5 kg innerhalb von 90 Tagen vor der Randomisierung, ein kürzlich (innerhalb der letzten 30 Tage) aufgetretenes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis oder eine HF-Hospitalisierung oder ein Blutdruck von mehr als 160 mm Hg beim Screening. Patienten mit einem glykosylierten Hämoglobinwert von ≥6,5% wurden von STEP-HFpEF ausgeschlossen, Patienten mit einem glykosylierten Hämoglobinwert von>10% de STEP-HFpEF DM.

Objectif principal et points finaux

L’objectif principal de l’étude est d’examiner les effets du semaglutide 2,4 mg administré une fois par semaine sur la fonction physique, les symptômes et le poids corporel par rapport à un placebo, tous deux en plus du traitement standard, chez des participants présentant un phénotype d’obésité chez HFpEF. Les doubles critères d’évaluation primaires correspondants sont : 1) la variation du CSS du KCCQ entre la valeur initiale et 52 semaines ; et 2) le pourcentage de variation du poids corporel par rapport à la valeur initiale jusqu’à 52 semaines.

Le KCCQ est un instrument standardisé et auto-administré de 23 items qui quantifie les symptômes liés à la FC (fréquence, sévérité et changements récents), la fonction physique, la qualité de vie et la fonction sociale [28]. Pour chaque domaine, la validité, la reproductibilité, la réponse et l’interprétabilité ont été démontrées indépendamment à la fois pour les HF à fraction d’éjection retenue et pour les populations HFpEF [29]. Les scores sont transformés en une fourchette de 0 à 100, les scores élevés reflétant un meilleur état de santé [30]. La KCCQ-CSS comprend les domaines de symptômes et de fonctions physiques de la KCCQ.

Objectifs et points finaux secondaires et exploratoires

Les objectifs secondaires confirmatoires du programme sont d’étudier les effets du semaglutide 2,4 mg administré une fois par semaine sur le bénéfice clinique global, la 6MWD et l’inflammation reflétée par la protéine C-réactive (CRP). Les critères d’évaluation secondaires confirmatoires correspondants comprennent le critère d’évaluation composite hiérarchique du bénéfice clinique total (composé du décès total, des événements RF, de plusieurs seuils de variation du CSS du KCCQ de la ligne de base à 52 semaines et d’une variation de la 6MWD de 30 m ou plus de la ligne de base à 52 semaines), la variation de la 6MWD de la ligne de base à 52 semaines et la variation de la CRP de la ligne de base à 52 semaines.

Les objectifs secondaires et exploratoires de soutien incluent les effets du sémaglutide sur différents seuils de perte de poids et le CSS du KCCQ, la 6MWD, les effets sur d’autres domaines du KCCQ et les résultats supplémentaires rapportés par les patients, la modification de la pression artérielle et du tour de taille, la modification de la médication diurétique et de la pression artérielle, les biomarqueurs FC et les effets sur les événements FC.

Les patients recrutés dans l’étude sont ceux qui présentent un déficit fonctionnel important.

Dans les deux études, environ la moitié des participants étaient des femmes. 75% des participants avaient une FHpEF (fraction d’éjection ≥50%) et 25% une FH avec une fraction d’éjection légèrement réduite (fraction d’éjection 45-49%). L’IMC médian était de ~37 ^kg/m2 et les comorbidités telles que l’hypertension, les maladies coronariennes et la fibrillation auriculaire étaient fréquentes. Les niveaux de peptide natriurétique N-terminal de type B (NT-proBNP) étaient élevés au début de l’étude dans les deux études. La majorité des participants aux deux études ont été traités avec des bêtabloquants, des bloqueurs du système rénine-angiotensine et des diurétiques, et environ un tiers a reçu des antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes. Bien que l’utilisation d’un inhibiteur du cotransporteur sodium-glucose 2 (SGLT2) ait été rare dans l’étude STEP-HFpEF, près d’un tiers des participants à l’étude STEP-HFpEF-DM prenaient un inhibiteur du SGLT2 au début de l’étude. Il convient de mentionner que les patients dans STEP-HFpEF et STEP-HFpEF DM présentaient des altérations significatives des symptômes, des limitations physiques et de la capacité physique, avec une valeur initiale du KCCQ-CSS de ~59 dans les deux études et une 6MWD de 320 m et 280 m respectivement.

Critères d’évaluation co-primaires : Amélioration de la qualité de vie, diminution du poids corporel

Les patients du groupe semaglutide ont présenté une amélioration moyenne du KCCQ-CSS de 16,6 points, tandis que les patients du groupe placebo ont présenté une amélioration moyenne de 8,7 points (différence de traitement estimée à 7,8 points, intervalle de confiance à 95 % de 4,8 à 10,9 ; p<0,001). De même, une perte de poids corporelle moyenne de 13% a été observée dans le groupe semaglutide, contre à peine 3% dans le groupe placebo (différence de traitement estimée à 10,7%, IC à 95% -11,9 à -9,4 ; p<0,001).

Amélioration symptomatique et perte de poids plus importantes

Tous les autres critères d’évaluation secondaires ont également été atteints dans l’étude. Ceux-ci comprenaient d’une part une amélioration plus importante au test de marche de 6 minutes (près de 22 m de distance de marche en plus), et d’autre part un “win-ratio” a été établi pour des critères cliniques hiérarchisés comprenant la mortalité, les événements liés à l’insuffisance cardiaque et l’amélioration de la qualité de vie (KCCQ-CSS). Là encore, la supériorité en faveur du semaglutide a été démontrée.

Enfin, le semaglutide a également montré une réduction significative du marqueur d’inflammation qu’est la protéine C-réactive. Des analyses exploratoires ont également porté sur le marqueur d’insuffisance cardiaque NT-proBNP, qui, selon la littérature, présente des taux sériques plus faibles avec l’augmentation de l’obésité. Il est intéressant de noter que, parallèlement à la perte de poids significative, l’étude a également montré une réduction significative du NT-proBNP à un an dans le groupe Semaglutid par rapport au groupe placebo.

Amélioration des symptômes de l’insuffisance cardiaque et de la performance

Dans l’étude STEP-HFpEF présentée, l’administration de semaglutide a entraîné, par rapport au placebo, une amélioration plus importante de la qualité de vie et de la distance de marche après un an, ainsi qu’une réduction significative du poids corporel. Cela a été associé à une réduction également plus importante du NT-proBNP et de la protéine C-réactive. C’est la première fois qu’il est démontré que le semaglutide apporte une amélioration fonctionnelle chez les patients atteints de HFpEF et de surpoids/obésité. D’autres études sont en cours pour déterminer dans quelle mesure cela affecte la survie sans événement. Le Dr Mikhael Kosiborod, vice-président de la recherche au St. Luke’s Mid America Heart Institute à Kansas City, conclut que le semaglutide est désormais la première substance à montrer qu’il est possible de s’attaquer spécifiquement à l’obésité chez les patients atteints d’HFpEF et, en particulier, que l’ampleur de l’amélioration symptomatique des patients n’avait jamais été observée auparavant avec une autre substance. La question de savoir dans quelle mesure le traitement médicamenteux de l’obésité modifie positivement l’augmentation des pressions de remplissage et la diminution de la compliance ventriculaire qui sont physiopathologiquement à la base de la FHPF, et réduit également les critères cliniques tels que les hospitalisations liées à l’insuffisance cardiaque, n’a pas été étudiée actuellement et fait l’objet d’études en cours [1].

Congrès : ESC 2023

Littérature :

1. Kosiborod MN : STEP HFpEF : semaglutide once-weekly chez les personnes atteintes de HFpEF et d’obésité. Hot Line Session 1, Congrès ESC 2023, Amsterdam, 25.08.2023.
2. Kosiborod MN, et al : Design and Baseline Characteristics of STEP-HFpEF Program Evaluating Semaglutide in Patients With Obesity HFpEF Phenotype. JACC : Heart Failure 2023 ; https://doi.org/10.1016/j.jchf.2023.05.010.
3. Roger VL : Epidemiology of heart failure : a contemporary perspective. Circ Res 128 (2021) : 1421-1434.
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CARDIOVASC 2023 ; 22(4) : 20-22 (publié le 29.11.23, ahead of print)