Outre l’amélioration du contrôle glycémique, les agonistes des récepteurs du GLP-1 ont un bénéfice cardiovasculaire supplémentaire avéré. De grandes études de point final ont montré une réduction des taux d’infarctus du myocarde et d’accidents vasculaires cérébraux ainsi que de la mortalité cardiovasculaire. Les effets bénéfiques sur le contrôle du poids sont un autre facteur cardioprotecteur important. De nouveaux résultats impressionnants ont été obtenus dans le cadre d’un vaste programme d’études sur le semaglutide.
Outre une réduction de l’HbA1c, les agonistes des récepteurs du GLP-1 (GLP-1-RA) entraînent dans le système vasculaire une amélioration de la fonction endothéliale et une réduction de l’athérosclérose. En outre, d’autres effets positifs ont été démontrés, notamment une inhibition de l’inflammation périphérique. “C’est probablement la multiplicité de ces effets qui explique la cardioprotection avec les agonistes des récepteurs du GLP-1”, résume le professeur Juris Meier, médecin-chef en diabétologie, Katholisches Klinikum Bochum (D), dans le cadre de l’édition virtuelle du congrès Diabetologie sans frontières de cette année [1]. Il a été démontré à plusieurs reprises que le traitement par GLP-1-RA permettait de réduire les taux d’infarctus du myocarde, d’accidents vasculaires cérébraux et de mortalité cardiovasculaire. Contrairement aux inhibiteurs du SGLT-2, aucun effet sur l’insuffisance cardiaque n’a été mis en évidence. En ce qui concerne les critères d’évaluation rénaux, une amélioration de l’albuminurie, c’est-à-dire un paramètre de substitution de la fonction rénale, a pu être démontrée, mais il n’existe pour l’instant aucune preuve d’une stabilisation à long terme du débit de filtration glomérulaire (DFG), a déclaré l’orateur.
Les bénéfices cardiovasculaires supplémentaires du GLP-1-RA sont empiriquement prouvés
Dans plusieurs études sur le critère d’évaluation cardiovasculaire, les GLP-1-RA ont réduit de manière significative le critère composite d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral ou de décès d’origine cardiovasculaire (“MACE”) (tableau 1). Les résultats de l’étude REWIND, publiés dans le Lancet en 2019, montrent une réduction significative de 12% du MACE dans le groupe dulaglutide par rapport au placebo [2]. La phase de suivi médiane a été de 5,4 ans, ce qui représente la plus longue période de suivi dans la classe de substances des agonistes des récepteurs du GLP-1. “Je pense que la forte réduction de l’HbA1c joue un rôle très important dans la réduction des événements cardiovasculaires par les agonistes des récepteurs du GLP-1”, explique le conférencier. Même si les études d’intervention n’ont guère réussi jusqu’à présent à démontrer directement ce lien, il est clair, d’un point de vue épidémiologique, que des taux élevés d’HbA1c sont associés à un taux plus élevé d’événements cardiovasculaires, a-t-il ajouté.
La réduction de l’HbA1c est tout à fait importante
Les agonistes des récepteurs du GLP-1 à longue durée d’action, en particulier, entraînent une baisse considérable de l’HbA1c, ce qui est un facteur important, selon le professeur Meier [1]. “Malgré l’euphorie suscitée par les effets cardiovasculaires spécifiques aux substances, n’oublions pas l’importance de la réduction de la glycémie”, souligne le diabétologue. Dans une récente méta-analyse des données des grandes études de point final dans lesquelles le professeur Meier et ses collègues ont examiné les effets du GLP-1-RA, des inhibiteurs de la DPP-4 et des inhibiteurs du SGLT-2, ils ont constaté une relation linéaire entre la réduction de l’HbA1c et les taux d’événements cardiovasculaires. “Plus la réduction de l’HbA1c est importante, moins il y a d’événements cardiovasculaires”, résume l’orateur. Cette association serait particulièrement nette pour les accidents vasculaires cérébraux. On trouve des preuves de telles associations non seulement en analysant les données de toutes les études de point final, mais aussi en examinant les résultats des études individuelles. “Cela a été démontré de manière particulièrement impressionnante dans l’étude LEADER avec le liraglutide”, rapporte le professeur Meier. Une analyse de médiation a examiné la relation entre l’influence du liraglutide sur certains paramètres et la réduction des événements cardiovasculaires. Il est apparu clairement que le facteur déterminant était la réduction de l’HbA1c, qui pouvait expliquer 82% des effets (tableau 2) [1,4].
La perte de poids est favorisée – nouvelle étude sur le semaglutide
On sait que le surpoids et l’obésité sont également des facteurs de risque cardiovasculaire importants. Il a déjà été démontré à plusieurs reprises que le GLP-1-RA a un effet positif sur le contrôle du poids, en plus d’une réduction du taux d’HbA1c, de la pression artérielle systolique et du cholestérol LDL. Les preuves les plus récentes à ce sujet proviennent d’un programme d’études multicentriques de phase III. L’étude STEP-1 a porté sur 1961 adultes présentant une surcharge pondérale significative (IMC ≥30 kg/m2) dans 16 pays d’Asie, d’Europe, d’Amérique du Nord et d’Amérique du Sud. Les participants à l’étude ont reçu 2,4 mg de semaglutide (Ozempic®) ou un placebo une fois par semaine, en complément de conseils sur le mode de vie concernant l’alimentation et l’exercice. 68 semaines après la ligne de base, la perte de poids était de 14,9% dans le groupe verum et de 2,4% sous placebo. Cela correspond à une diminution moyenne du poids corporel de 15,3 kg vs. 2,6 kg. Sous traitement au semaglutide, plus d’un tiers des sujets ont réussi à perdre plus de 20% de leur poids corporel à la fin de l’étude et plus de 80% des participants ont obtenu une réduction de poids de 5% par rapport à la ligne de base. Dans la condition placebo, ce pourcentage n’était que de 31,5%. Une perte de poids d’au moins 10% a été obtenue avec le semaglutide dans 69,1% des cas, contre 12,0% avec le placebo. Les effets secondaires les plus fréquents ont été des nausées et des diarrhées, généralement légères à modérées, qui ont diminué au cours de la période de traitement. 4,5% des participants sous semaglutide et 0,8% sous placebo ont abandonné l’étude prématurément en raison d’effets secondaires. L’étude STEP-3 a confirmé les pertes de poids importantes sous sémaglutide [6]. 611 personnes obèses ayant un poids initial moyen d’environ 106 kg (233 livres) et un IMC de 38 kg/m2 sur 41 sites aux États-Unis ont participé à l’étude et ont reçu 2,4 mg de semaglutide ou un placebo une fois par semaine pendant 68 semaines, dans les deux cas en combinaison avec un programme intensif de régime et d’exercice. 68 semaines après la ligne de base, la perte de poids dans le groupe semaglutide était en moyenne de 16% du poids corporel initial, ce qui correspond à près de 17 kg. Dans la condition placebo, la perte de poids était de 5,7% ou 6,4 kg. En résumé, l’étude STEP-3 a confirmé que le semaglutide favorisait la perte de poids et a montré qu’une intensification de la modification du mode de vie en termes d’alimentation et d’activité physique permettait d’augmenter encore ces effets.
En plus de la préparation sous-cutanée injectable Ozempic®, il existe également une forme orale de la substance active semaglutide, Rybelsus® [3].
Source : Diabétologie sans frontières 2021
Littérature :
- Meier J : Gestion du risque cardiovasculaire du diabète sucré de type 2 : critères cardiovasculaires et rénaux – une mise à jour en 2021. Agonistes du GLP-1. Prof. Dr. med. Juris Meier. Diabétologie sans frontières, 26.02.2021.
- Gerstein HC, et al : Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND) : a double-blind, randomised placebo-controlled trial. The Lancet 2019 ; 394(10193) : 121-130.
- Compendium suisse des médicaments, https://compendium.ch, (dernière consultation 27.02.2021)
- Wilding JPH et al : Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. New England Journal of Medicine 2021, DOI : 10.1056/NEJMoa2032183
- Marso SP, et al : LEADER Trial : Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016 ; 375 : 311-322.
- Wadden TA, et al. : Effet de la sémaglutide sous-cutanée contre placebo en tant qu’adjuvant à la thérapie comportementale intensive sur le poids corporel chez les adultes souffrant d’obésité ou de surcharge pondérale. L’essai clinique randomisé STEP 3. JAMA (REVUE MÉDICALE AMÉRICAINE). Publié en ligne le 24 février 2021. doi:10.1001/jama.2021.1831
HAUSARZT PRAXIS 2021 ; 16(3) : 26-28 (publié le 10.3.21, ahead of print)
