Le lupus érythémateux disséminé (LED) présente un risque élevé de lésions organiques potentiellement mortelles, mais il existe un nouvel espoir pour les personnes atteintes. Ces dernières années, des traitements innovants ont été mis au point. De nouvelles immunothérapies pour les formes graves se sont révélées prometteuses dans des études de cas. En outre, l’extension de l’indication du belimumab pour le lupus néphrétique a été une étape importante, car l’atteinte rénale est l’une des manifestations organiques les plus graves du LED.
La prévalence du lupus érythémateux disséminé (LED) est d’environ 35/100 000 sous nos latitudes [1]. Les femmes sont environ neuf fois plus susceptibles de développer la maladie que les hommes, et la tranche d’âge la plus touchée est celle des 16 à 55 ans ( ). Une poussée de LED s’accompagne souvent de fièvre, de fatigue, de douleurs articulaires et musculaires. En l’absence de traitement, les processus inflammatoires d’un lupus peuvent à long terme endommager la peau, les poumons, les reins, le cœur ou encore les vaisseaux sanguins et les nerfs. Les choses bougent beaucoup dans le domaine de la recherche thérapeutique. Lors de la réunion annuelle de la société allemande de rhumatologie (DGRh), les résultats actuels de projets d’avenir dans le domaine des immunothérapies ont été présentés [1].
Les lymphocytes B et les plasmocytes, qui produisent des anticorps dirigés contre l’organisme, jouent un rôle central dans le processus pathologique du LED. De telles cellules jouent également un rôle dans certaines hémopathies malignes. “Christof Specker, vice-président de la DGRh [1]. Concrètement, il s’agit d’une part de CD38 comme cible du daratumumab et d’autre part de cellules CAR-T qui ciblent CD19 [2,3].
CAR-T cells : utilisées pour la première fois avec succès contre le lupus
Une évolution sévère du LED, réfractaire aux traitements, peut être très éprouvante pour les personnes concernées. De nouvelles approches thérapeutiques sont nécessaires pour les patients atteints de lupus qui ne parviennent pas à maîtriser la maladie avec les options de traitement disponibles. Dans une publication parue en 2021, un groupe de travail d’Erlangen dirigé par les professeurs Georg Schett, Bernhard Manger et Gerhard Krönke a montré que les cellules chimériques du récepteur de l’antigène T (CAR-T), dirigées contre la protéine CD19 sur les lymphocytes B, pourraient amener un lupus érythémateux systémique actif et réfractaire à une rémission sérologique et clinique durable [3]. Cette thérapie hautement innovante a fait l’objet de recherches cliniques au cours des dernières années, notamment pour le traitement de cas sélectionnés d’hémopathies malignes, et est déjà utilisée avec succès pour les tumeurs malignes à cellules B réfractaires. Il s’agit de modifier génétiquement des cellules T prélevées par leucaphérèse sur un patient à l’extérieur de l’organisme, de sorte qu’après réinjection dans le corps, elles provoquent une cytolyse ciblée des lymphocytes B et des plasmocytes malins. Les cellules CAR-T continuent même à se multiplier dans l’organisme, ce qui constitue un traitement très efficace et durable. Mais la procédure est très coûteuse et comporte en outre un risque d’effets secondaires. C’est pourquoi il n’est pour l’instant proposé que dans les centres universitaires d’hématologie.
La première utilisation au monde de cette thérapie par cellules CAR-T a été particulièrement réussie chez une patiente de 20 ans atteinte de LED au Centre allemand d’immunothérapie de l’Université Friedrich-Alexander d’Erlangen-Nuremberg. La patiente souffrait notamment d’une néphrite lupique active, d’un syndrome néphrotique, d’une péricardite, d’une pleurésie, d’une éruption cutanée et d’une arthrite [4]. Les traitements antérieurs à base d’hydroxychloroquine, de glucocorticoïdes à haute dose, de cyclophosphamide, de mycophénolate mofétil, de tacrolimus et d’anticorps anti-cellules B n’ont pas permis de maîtriser les symptômes de la patiente. La thérapie expérimentale par cellules CAR-T modifiées par CD19 a donc été utilisée, ce qui a permis d’obtenir une destruction complète et durable des cellules B circulantes, une rémission des symptômes de la maladie et une normalisation des modifications immunologiques du LED dans le sang [4]. Aucun effet indésirable grave n’a été constaté.
Daratumumab : CD38 efficace comme cible dans des cas isolés
Un groupe de chercheurs berlinois dirigé par les professeurs Gerd Burmester, Falk Hiepe et Tobias Alexander a étudié le daratumumab, un anticorps monoclonal anti-CD38, chez deux patientes atteintes de lupus qui n’avaient pas bien répondu aux traitements classiques [2]. Le daratumumab réduit le nombre de plasmocytes et est utilisé avec succès depuis des années comme médicament pour les cancers des plasmocytes. Chez les deux patientes, la maladie lupique avait évolué de manière à mettre leur vie en danger. Ils souffraient notamment d’une inflammation du cœur et des reins et d’une anémie causée par des anticorps. Un traitement au daratumumab (1×/semaine) pendant un mois a permis d’améliorer nettement les symptômes de la maladie en très peu de temps et de les stabiliser pendant plusieurs mois ; en outre, le nombre d’auto-anticorps a fortement diminué [5]. Des méthodes immunologiques de pointe – y compris le séquençage de cellules uniques – ont également permis de démontrer un effet bénéfique du daratumumab sur les lymphocytes T activés, auxquels on attribue un rôle important dans le développement de la maladie. Il n’y a pas eu d’effets secondaires pertinents. Bien qu’il y ait eu une baisse des anticorps protecteurs dans le sang, cela n’a pas été associé à une sensibilité accrue aux infections. “Ces nouvelles approches thérapeutiques sont très prometteuses, mais elles n’ont jusqu’à présent fait leurs preuves que dans des cas isolés”, souligne le professeur Andreas Krause, président de la Société allemande de rhumatologie. Il reste à voir comment ces traitements coûteux et non dénués de risques feront leurs preuves dans des études de plus grande envergure et dans une perspective à long terme.
Outre ces stratégies thérapeutiques encore à l’étude, l’extension des indications du belimumab (Benlysta®) pour les patients atteints de lupus néphrétique a également permis d’élargir l’éventail des traitements approuvés (encadré) [6,7].
Congrès : Réunion annuelle de la DGRh 2021
Littérature :
- “Les thérapies innovantes contre les maladies auto-immunes sont prometteuses”, Société allemande de rhumatologie (DGRh), 07.09.2021.
- Ostendorf L, et al : Targeting CD38 with Daratumumab in Refractory Systemic Lupus Erythematosus. New England Journal of Medicine 2020 ; 383(12) : 1149-1155.
- “Les plasmocytes au cœur d’une nouvelle approche thérapeutique”, Charité Universitätsmedizin Berlin, 22.09.2020.
- Mougiakakos D, et al : Cellules CAR T ciblées par CD19 dans le lupus érythémateux systémique réfractaire. New England Journal of Medicine 2021 ; 385(6) : 567-569.
- Dingermann T : La thérapie par les cellules CAR-T aide à traiter le lupus érythémateux sévère. Journal pharmaceutique, 11.08.2021
- Information sur le médicament, Benlysta®, www.swissmedicinfo.ch, dernière consultation 04.11.2021
- “Le belimumab est désormais également approuvé pour le traitement de la néphrite lupique”, GlaxoSmithKline (GSK), octobre 2021.
- Furie R, et al : Two-Year, Randomized, Controlled Trial of Belimumab in Lupus Nephritis. New England Journal of Medicine 2020 ; 383(12) : 1117-1128.
HAUSARZT PRAXIS 2021 ; 16(11) : 30-31 (publié le 14.11.21, ahead of print)
InFo DOULEUR & GERIATRIE 2021 ; 3(2) : 42-43
