Les bases d'un "Choosing wisely" individualisé

Les ACOD sont au moins aussi sûrs et efficaces que le traitement standard par AVK en cas d’HVF non valvulaire et de thromboembolie veineuse. Le risque d’hémorragie intracrânienne est réduit de moitié. Ils constituent donc une alternative valable aux AVK. En cas d’insuffisance rénale, les limites d’utilisation doivent être strictement respectées. Lorsque la demi-vie des DOAK est courte et que l’exigence de fidélité au médicament est donc élevée, l’observance et une bonne instruction jouent un rôle important. D’autres études comparant directement les DOAK entre eux et examinant d’autres indications sont importantes pour permettre un traitement individualisé.

Pendant plus de 50 ans, les antagonistes de la vitamine K (AVK) ont été la seule forme d’anticoagulation per os. Malgré leur excellente efficacité et leur degré élevé de familiarité, leur utilisation est soumise à diverses limitations telles que les interactions avec les médicaments et l’alimentation, les contrôles thérapeutiques étroits et les ajustements de dose. Ces facteurs, ainsi que le respect des hémorragies graves, ont un effet critique sur l’acceptation par les patients et les médecins et sont probablement responsables de la sous-représentation des AVK dans la fibrillation auriculaire (environ 50%) [1, 2].

Ces dernières années, des anticoagulants oraux directs (AOD) sont apparus sur le marché, avec un début d’action rapide sans nécessité de relais parentéral et une pharmacocinétique favorable avec une relation dose-effet prédictive et l’absence de surveillance thérapeutique étroite. Bien que ces préparations soient efficaces et sûres, il y a des points à connaître, comme la dépendance à la fonction rénale, les interactions avec les médicaments et les antidotes spécifiques qui ne sont pas encore disponibles dans la pratique clinique quotidienne. L’objectif de ce chapitre est de donner un aperçu des aspects cliniques de l’anticoagulation orale du point de vue de la médecine interne. L’objectif est de faciliter les choix thérapeutiques croissants dans l’esprit de la médecine individualisée.

Nouveaux DOAK – Un aperçu (Tab. 1)

Inhibiteurs directs du facteur Xa (rivaroxaban ; apixaban ; edoxaban) : L’effet anticoagulant se déploie via l’inhibition directe du facteur Xa (figure 1) et secondairement via l’inhibition indirecte de la génération de thrombine.

Une molécule de facteur Xa peut générer plus de 1000 molécules de thrombine dans le complexe de prothrombinase.

Inhibiteur direct de la thrombine (dabigatran) : L’enzyme thrombine convertit le fibrinogène en fibrine et amplifie sa propre formation en activant les facteurs V, VIII et XI. Elle active également le facteur XIII, qui stabilise le fibrinogène, ainsi que les plaquettes, en fonction du récepteur. L’inhibition indirecte de la thrombine via l’antithrombine est connue depuis des années avec l’héparine non fractionnée. Cependant, le mécanisme indirect n’inhibe que la thrombine libre, et non la thrombine liée à la fibrine, qui joue pourtant également un rôle important dans la croissance du thrombus. Les inhibiteurs directs de la thrombine sont capables d’inhiber à la fois la thrombine libre et la thrombine liée [3].

Thromboembolie veineuse (TEV) et DOAK

Jusqu’à présent, le traitement standard de la thromboembolie veineuse (TEV) consistait d’abord à diluer le sang par voie parentérale avec une préparation à base d’héparine pendant au moins cinq jours, suivie d’un traitement par AVK. Cela impliquait non seulement un besoin de contrôle régulier, mais aussi un risque accru de saignement dans le cadre de l’anticoagulation croisée.

Les études RECORD et EINSTEIN ont pu démontrer pour le rivaroxaban un effet équivalent au traitement standard (récidive de la TEV 2,1% pour le rivaroxaban et 3% pour les AVK) dans la prophylaxie de la thrombose après une intervention orthopédique (TP de la hanche et du genou) et dans le traitement et la prophylaxie secondaire d’une embolie pulmonaire incluant une TEV, avec un taux de saignement statistiquement significatif plus faible (1,1% vs. 2,2% ; HR 0,49, IC 0,31 – 0,79 ; p=0,003) [4, 5]. La forme d’administration perorale directe est un avantage important.

L’apixaban en tant que prophylaxie de la thrombose postopératoire après une intervention orthopédique et en tant que traitement et prophylaxie secondaire des événements thromboemboliques veineux a été étudié dans les études ADVANCE et AMPLIFY, respectivement. Le résultat a été l’équivalence avec le traitement standard pour les critères d’évaluation primaires (TEV, décès) avec un taux de saignement plus faible (0,6 % vs. 1,8 %, HR 0,31 ; IC 95 % 0,17- 0,55) [6, 7].

Dans les études RE-COVER, après une anticoagulation parentérale initiale d’environ neuf jours, le dabigatran a eu un effet préventif équivalent à celui d’un AVK sur les TEV récidivantes (HR 1,08, IC 95% 0,45-1,48), avec un taux de saignement grave comparable (1,6% pour le dabigatran vs. 1,9% pour les AVK, HR 0,82 ; IC à 95% 0,45-1,48) et un taux de saignement total plus faible (16,1% vs 21,9%, HR 0,71 ; IC à 95% 0,59-0,85).

Pour toutes les préparations, le taux d’hémorragie intracrânienne était inférieur à celui des AVK.

Les trois DOAK ont fait l’objet d’études d’extension réussies, l’apixaban également à une dose réduite de 2×2,5 mg et le dabigatran également par rapport aux AVK.

Le rivaroxaban est actuellement autorisé en Suisse pour le traitement et la prophylaxie secondaire de la TEV, à la dose de 2×15 mg sur trois semaines, suivie de 1×20 mg. L’apixaban et le rivaroxaban sont tous deux approuvés pour la prophylaxie postopératoire de la thrombose après une PT de la hanche ou du genou, à une dose de 2×2,5 mg et 1×10 mg respectivement.

Fibrillation auriculaire et DOAK

La fibrillation auriculaire est l’arythmie cardiaque la plus fréquente, avec une grande pertinence clinique et en termes d’économie de la santé.

Outre les AVK, le rivaroxaban, le dabigatran et l’apixaban sont désormais autorisés pour la prophylaxie des événements thromboemboliques en cas de FHV non valvulaire.

L’étude ROCKET-AF a démontré que le rivaroxaban n’était pas inférieur aux AVK en termes de prévention des accidents vasculaires cérébraux et des événements emboliques systémiques chez plus de 14 000 patients (taux d’évènements 2,12% vs 2,42%, HR 0,88), avec même une supériorité significative dans l’analyse au traitement. En outre, une réduction significative du taux d’hémorragie intracérébrale (HR 0,67, IC 0,47 – 0,94, p=0,019) et une diminution significative des hémorragies fatales (HR 0,50, IC 0,31-0,79, p=0,003) ont été observées avec une augmentation du risque d’hémorragie gastro-intestinale (HR 1,25, IC 1,01-1,55, p=0,04) [8].

L’étude ARISTOTLE a comparé l’apixaban aux AVK chez plus de 18 000 patients, avec une efficacité similaire contre les AVC ischémiques (0,97% vs 1,05%, HR 0,92, IC 0,74 -1,13, p=0,42) et une réduction significative des AVC hémorragiques (HR 0,51, IC 0,35-0,75, p<0,001) et de la mortalité (HR 0,89, IC 0,80 – 0,99, p=0,047) [9].

L’étude RE-LY a montré que le dabigatran à la dose la plus élevée permettait de réduire significativement le taux d’accidents ischémiques par rapport au traitement par AVK (RR 0,76, IC 0,60 – 0,98, p=0,03, ARR 0,28%/année-patient) tout en réduisant le risque d’hémorragie intracrânienne. En outre, une légère augmentation du taux d’événements coronariens (0,82% vs 0,64%, p=0,09) a été observée, qui est devenue significative dans la méta-analyse, sans influence sur la mortalité totale [10, 11].

Une méta-analyse des études de phase III des quatre ACOD a montré un profil bénéfice/risque favorable pour l’ensemble du groupe, avec une réduction significative de la mortalité d’environ 10% et du taux d’hémorragie intracrânienne d’environ 50%, tout en conservant la même efficacité contre les événements ischémiques et en augmentant toutefois le taux d’hémorragie gastro-intestinale.

De même, l’efficacité et la sécurité du traitement par ACOD ont été démontrées pour les groupes à risque d’événements ischémiques et hémorragiques cliniquement significatifs (âge : >75 ans, antécédents d’IVC, insuffisance rénale).
[12].

Pharmacocinétique et interactions médicamenteuses

Bien que les AOD présentent moins d’interactions que les AVK, le clinicien prescripteur doit tenir compte de certains aspects de la pharmacocinétique.

Ainsi, pour tous les DOAK, à l’exception du rivaroxaban, une re-sécrétion intestinale significative via le transporteur de la glycoprotéine P (P-gp) est significative. Une inhibition compétitive de cette voie entraîne une augmentation des taux plasmatiques. De nombreux médicaments, souvent utilisés chez les patients atteints de FHV, sont des substrats de la P-gp et doivent être utilisés avec précaution, voire pas du tout, en particulier avec le dabigatran (vérapamil, dronédarone, amiodarone, quinidine).

Le système enzymatique CYP3A4 est largement impliqué dans l’élimination hépatique du rivaroxaban et de l’apixaban. En ce sens, les associations avec des inhibiteurs puissants de cette voie (clarithromycine, érythromycine, ritonavir, kétoconazole, fluconazole) et des inducteurs (rifampicine, millepertuis, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital) doivent être évitées autant que possible (tableau 2) [13].

Les DOAK eux-mêmes n’affectent pas les systèmes enzymatiques mentionnés et peuvent être associés à d’autres substrats (midazolam, atorvastatine, digoxine).

Les associations de tous les DOAK avec des antiagrégants plaquettaires et des AINS augmentent le risque de saignement d’au moins 60% [14, 15] et doivent être traitées avec prudence ; dans les grandes études, jusqu’à 30% des patients étaient sous antiagrégants plaquettaires supplémentaires.

En cas d’augmentation de 30 à 40 % de la biodisponibilité du rivaroxaban avec la prise d’aliments, celui-ci doit être pris avec les repas.

Contrôle du traitement sous DOAK

L’un des principaux avantages des DOAK réside dans l’absence de contrôles réguliers du traitement. Cependant, dans certains cas, les déclarations sur l’effet anticoagulant d’un traitement auraient une pertinence clinique. Par exemple, en cas d’hémorragie grave, d’événement thromboembolique, d’intervention chirurgicale urgente, de surdosage possible ou d’observance problématique.

Pour les inhibiteurs de la thrombine, le “temps de clampage de l’écarine” (ECT) fournit une information directe sur leur activité, avec toutefois une disponibilité limitée. L’allongement de l’aPTT jusqu’au double après 12 heures (niveau de la vallée) peut indiquer un risque accru d’hémorragie avec le dabigatran. Une mesure standardisée du temps de thrombine (par exemple ^Hemoclot® pour le dabigatran) peut refléter le statut de coagulation de manière plus précise, un temps de thrombine direct de >65 secondes et une concentration plasmatique de dabigatran de >200 ng/ml (vallée) indiquant un risque accru d’hémorragie.

Pour les antagonistes du facteur Xa, il existe un allongement du temps de prothrombine (TP) en fonction de la concentration. En outre, l’activité du facteur Xa peut être déterminée spécifiquement à l’aide d’un plasma calibré pour le médicament correspondant, bien que des associations directes entre les paramètres de coagulation et le risque de saignement ne soient pas encore assurées actuellement (tableau 3) [13].

DOAK en cas d’insuffisance rénale

L’insuffisance rénale chronique est considérée comme un facteur de risque à la fois d’événements thromboemboliques et hémorragiques chez les patients atteints de FHV [16].

En l’absence de données cliniques, les DOAK ne sont pas utilisés en cas d’insuffisance rénale avancée (DFG <30 ml/min) selon les directives actuelles de l’ESC, alors qu’ils semblent constituer une alternative valable aux AVK en cas de fonction modérément altérée (DFG 30 -50 ml/min), à des doses adaptées à chaque cas [17]. Personnellement, les auteurs sont déjà prudents à partir d’un DFG de 40 ml/min.

En général, les patients sous DOAK dont la fonction rénale est altérée doivent faire l’objet d’un suivi au moins tous les six mois. Encore plus fréquent chez les patients âgés et polymorbides, ainsi qu’en présence de facteurs de risque d’aggravation aiguë (par ex. infections, insuffisance cardiaque).

Complications hémorragiques des AOD

Comme tous les anticoagulants, les DOAK présentent un risque accru d’hémorragies graves. En particulier, un traitement antiagrégant additif, une combinaison avec des AINS et des troubles de la fonction rénale augmentent le taux de saignement. Des antidotes spécifiques ne sont pas encore disponibles (actuellement en études de phase II). Les experts recommandent, en plus des mesures non spécifiques habituelles, l’administration de concentré de complexe prothrombique activé ou régulier (PKK, par exemple ^Beriplex®; aPKK ^Feiba®), ainsi que de facteur VII activé (^Novoseven®).

Si le dabigatran est dialysable, il est possible de recourir à l’hémodialyse thérapeutique (en particulier en cas d’insuffisance rénale).

Maladie coronarienne et FHV sous ACO

L’association d’une FHV et d’une maladie coronarienne est non seulement fréquente, mais aussi complexe et associée à une augmentation significative de la mortalité [18].

En situation aiguë, il convient d’agir conformément aux directives actuelles et de suspendre les ACO au profit d’une double antiagrégation plaquettaire avec anticoagulation parentérale.

En cas de maladie coronarienne stable, le rapport bénéfice/risque d’un traitement combiné doit être évalué à l’aide de scores courants de risque thromboembolique (CHA2DS2-VASc), athérothrombotique (GRACE) et hémorragique (score HAS-BLED).

Le principe de base est qu’une trithérapie associant une double antiagrégation et des ACO entraîne au moins un doublement du risque hémorragique et doit être aussi courte que possible [19]. Les DOAK sont également une alternative aux AVK dans le cadre d’un traitement combiné. Les nouveaux inhibiteurs de P2Y12 (prasugrel, ticagrelor) ne sont pas recommandés en raison d’une tendance accrue aux saignements en trithérapie (exception : allergie au clopidogrel, thrombose de stent sous clopidogrel). Le tableau 4 donne un aperçu des recommandations actuelles de l’ESC dans différents scénarios cliniques [20].

Valves cardiaques mécaniques et DOAK

L’étude RE-ALIGN a comparé le dabigatran aux AVK chez des patients porteurs de prothèses valvulaires mécaniques.

L’étude a dû être interrompue prématurément en phase II après la mise en évidence d’une augmentation du taux d’accidents vasculaires cérébraux (5% vs 0%) et d’une augmentation du taux d’hémorragies graves (4% vs 2% ; HR 1,76, IC 95% 0,37-8,46) [21].

En ce sens, les AVK restent la seule forme d’anticoagulation per os chez les patients porteurs de valves cardiaques mécaniques.

Conclusions

Les AOD sont au moins aussi sûrs et efficaces que le traitement standard par AVK en cas de fibrillation auriculaire non valvulaire et de thromboembolie veineuse, et sont même parfois significativement supérieurs, tout en réduisant de moitié le risque d’hémorragie intracrânienne. Ils constituent une alternative valable aux AVK (recommandation ESC classe IIa, niveau de preuve A). Le contrôle de routine de l’effet anticoagulant n’est plus nécessaire. En cas d’insuffisance rénale, les limites d’utilisation doivent être strictement respectées. Des contrôles biologiques de la fonction rénale sont recommandés tous les ans chez les patients dont la fonction est préservée et au moins tous les six mois chez les patients dont la fonction est réduite (<40 ml/min ; formellement à partir d’un DFG de 30-60 ml/min). En outre, il convient de garder à l’esprit les sous-groupes tels que les patients “fragiles et âgés”, les patients oncologiques, les événements particuliers (infection, déshydratation, insuffisance cardiaque, etc.), le risque accru de saignement gastro-intestinal et les interactions médicamenteuses. Lorsque la demi-vie des DOAK est courte et que l’exigence de fidélité au médicament est donc élevée, l’observance et une bonne instruction sont particulièrement importantes. Tous les patients doivent avoir sur eux une carte de médicaments et disposer d’instructions d’utilisation clairement définies. D’autres études comparant directement les DOAK et vérifiant les indications chez d’autres groupes de patients (p. ex. patients pédiatriques et oncologiques) sont importantes pour permettre un traitement individualisé.

Dr. med. Nicole R. Bonetti

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