Les derniers développements dans le domaine de l'immunothérapie

L’autorisation de mise sur le marché des inhibiteurs de points de contrôle a permis d’améliorer durablement les possibilités de traitement du mélanome. Des taux de survie impressionnants ont été obtenus dans des études à long terme. Bien qu’il reste de nombreuses questions en suspens, comme la gestion des effets secondaires, les immunothérapies modernes font partie des espoirs pour le traitement du cancer noir de la peau.

Dans le traitement du mélanome métastatique non résécable en particulier, l’immunothérapie joue désormais un rôle important aux côtés des thérapies ciblées (inhibiteurs de BRAF et de MEK, entre autres) [1]. L’éventail des médicaments d’immunothérapie autorisés ne cesse de s’élargir. En Suisse, les inhibiteurs de checkpoints suivants sont actuellement autorisés pour le traitement du mélanome [2,3]: le principe actif ipiliumumab (^Yervoy®), qui appartient à la famille CTLA-4, ainsi que les inhibiteurs PD1 nivolumab (^Opdivo®) et pembrolizumab (^Keytruda®). En s’opposant à la désactivation du système immunitaire, les inhibiteurs de points de contrôle permettent aux cellules immunitaires d’attaquer à nouveau la tumeur.

Taux de survie élevé à 5 ans dans une étude à long terme

Les résultats de l’essai randomisé CheckMate 067 chez des patients atteints de mélanome métastatique sont prometteurs [4]. Les participants à l’étude ont été répartis dans les trois bras de traitement suivants : Association nivolumab plus ipilimumab ou traitement par nivolumab seul ou monothérapie par ipilimumab. Dans le passé, ces inhibiteurs de points de contrôle ont permis d’obtenir des taux de rémission impressionnants et une rémission de longue durée. Dans cette étude, cette tendance a été confirmée après 5 ans dans la cohorte qui a reçu la combinaison nivolumab plus ipilimumab : Une survie à 5 ans de 52% a été obtenue. Cette proportion était de 44% dans le cas du nivolumab et de 26% dans le cas de l’ipilimumab. Dans la cohorte nivolumab/ipilimumab, 36% des patients étaient exempts de progression après 5 ans. Le succès de ces traitements est quelque peu éclipsé par leur toxicité relativement élevée – ainsi, dans cette étude également, un peu plus de la moitié des patients ont présenté des effets secondaires de grade 3 et 4 dans le cadre du traitement par nivolumab/ipilimumab [4].

L’efficacité de l’ipilimumab a été démontrée il y a plusieurs années dans une étude à laquelle ont participé près de 700 patients atteints de cancer noir de la peau avancé [5]. Bien que les résultats du traitement aient été prometteurs, le pourcentage de personnes qui n’ont pas répondu au traitement était d’environ 25% [5]. On espère notamment beaucoup des nouveaux inhibiteurs de points de contrôle qui ciblent la molécule de surface PD-1. L’inhibition de la voie de signalisation PD-1 favorise également la lutte contre les cellules cancéreuses, mais semble avoir des effets secondaires un peu moins dangereux que CTLA-4. Une étude de 2012 sur le nivolumab, un inhibiteur de PD-1, a donné des résultats encourageants [6]. Environ un quart des patients atteints d’un cancer de la peau avancé ont répondu au traitement.

La gestion des effets secondaires est un défi

L’élargissement des indications s’accompagne d’une augmentation du nombre de patients présentant des effets secondaires liés à l’immunothérapie (“immune-related adverse events”, IRAE) [7]. Ceux-ci sont différents des effets secondaires liés à la chimiothérapie. Ainsi, l’alopécie, les vomissements, les modifications de la formule sanguine et les infections sont rares, mais divers phénomènes auto-immuns peuvent survenir [7]. C’est pourquoi les patients oncologiques qui présentent de nouveaux symptômes de ce type doivent prendre contact avec leur oncologue traitant. Le cas échéant, l’immunothérapie doit être mise en pause , et en cas d’effets secondaires graves et inattendus, une déclaration doit être faite au centre de pharmacovigilance [7]. La gravité de l’IRAE et les implications qui en découlent pour la suite du traitement sont évaluées à l’aide des “Common Terminology Criteria for Adverse Events” (CTCAE), qui permettent de classer les IRAE en légères (grade 1-2), moyennes (grade 1-2) ou graves (grade 1-3). 3) et grave (degré 4) prévoit des effets secondaires [8–10]. Les IRAE peuvent entraîner diverses modifications de la peau qui ressemblent à des pathologies dermatologiques classiques (par ex. vascularite, pemphigus, syndrome de Stevens-Johnson) et provoquer l’exacerbation d’une maladie cutanée auto-immune préexistante. En cas d’exacerbation d’un psoriasis, le problème est qu’un traitement par sécukinumab, un anticorps anti-interleukine 17, bien qu’efficace, est probablement associé à une perte de la réponse tumorale [11].

Littérature :

Olah J : Mise à jour sur l’immunothérapie dans le mélanome métastatique. Prof Dr Judit Olah, Review and Updates, Melanoma, Congrès de l’EADV, Madrid, 11.10.2019.
Swissmedic, www.swissmedic.ch
Compendium suisse des médicaments, https://compendium.ch
Larkin JMG, et al : 5-year survival outcomes of the CheckMate 067 phase III trial of nivolumab plus ipilimumab (NIVO1IPI) combination therapy in advanced melanoma, Annals of Oncology 2019 ; 30 : Supplement 5, www.annalsofoncology.org
Hodi FS, et al : Amélioration de la survie avec l’ipilimumab chez les patients atteints de mélanome métastatique. N Engl J Med 2010 ; 363(8) : 711-723.
Topalian SL, et al : Safety, activity, and immunity correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012 ; 366(26) : 2443-2454.
Gautschi O, et al. : Mise à jour 2019 : Effets secondaires des immunothérapies oncologiques, Swiss Med Forum 2019 ; 19(0910) : 159-163.
Haanen JBAG ; ESMO Guidelines Committee. Prise en charge des toxicités liées à l’immunothérapie : directives de pratique clinique de l’ESMO pour le diagnostic, le traitement et le suivi. Ann Oncol 2017 ; 28(Suppl4) : iv119-iv142.
Brahmer JR, et al ; National Comprehensive Cancer Network. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy : American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 2018 ; 36(17) : 1714-1768.
Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD : Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med 2018 ; 378(2) : 158-168.
Esfahani K, Miller WH Jr : Inversion de la toxicité auto-immune et perte de la réponse tumorale par blocage de l’interleukine-17. N Engl J Med 2017 ; 376(20) : 1989-1991.