Les données à 5 ans de l'étude COLUMBUS confirment la persistance des bénéfices à long terme

Après cinq ans de suivi dans le cadre de l’étude COLUMBUS, il est établi que les patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique avec une mutation BRAFV600 bénéficient d’un bénéfice durable de l’encorafénib en association avec le binimétinib. Ainsi, par rapport au vémurafénib en monothérapie, l’association montre une efficacité soutenue sans nouveaux signaux de sécurité. Les données ont été présentées à l’occasion du 11e European Post-Chicago Melanoma/Skin Cancer Meeting 2021.

BRAFTOVI® (encorafénib) associé à MEKTOVI® (binimétinib) est une combinaison thérapeutique ciblée moderne disponible depuis octobre 2018 pour le traitement des patients adultes atteints de mélanome non résécable ou métastatique avec une mutation BRAFV600 [1–4]. Lors de la réunion annuelle de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO), les données à 5 ans de l’étude COLUMBUS (encadré) ont été présentées pour la première fois avec un suivi d’au moins 65,2 mois [5,6]. Le suivi médian en termes de survie globale était de 70,4 mois [7]. Le professeur Christoffer Gebhardt, directeur adjoint de l’hôpital et directeur du centre des tumeurs cutanées de l’UKE de Hambourg, a présenté les données lors du point presse organisé par Pierre Fabre SA dans le cadre du 11e European Post-Chicago Melanoma/Skin Cancer Meeting 2021 [8].

Efficacité à long terme sous traitement combiné

Au moment de l’évaluation, la survie sans progression (PFS) médiane de 14,9 mois sous encorafénib plus binimétinib a été confirmée. En revanche, il était de 7,3 mois pour le groupe traité par vemurafenib (HR combinaison vs vemurafenib = 0,51 [IC 95 % ; 0,40-0,67]) [7]. “Le fait que les valeurs restent stables après cinq ans est une bonne nouvelle, car cela signifie que nous pouvons bien contrôler la maladie avec la thérapie combinée, même à un stade avancé”, a souligné le professeur Gebhardt. Le taux de survie sans progression (PFS) en est la preuve : par rapport au vémurafénib en monothérapie (10,2%), il était de 22,9% à cinq ans chez les patients traités par l’association [7].

Réponse profonde sous encorafénib plus binimétinib

Le taux de réponse global (ORR) après évaluation centrale de l’encorafénib plus binimétinib à cinq ans était de 64,1% (IC à 95% ; 56,8-70,8) contre 40,8% pour le vémurafénib (IC à 95% ; 33,8-48,2) [7]. En outre, les patients ont répondu au traitement combiné pendant 18,6 mois en moyenne, contre 12,3 mois pour le vémurafénib [7]. “Les données à 5 ans confirment de manière impressionnante la réponse profonde et durable au traitement par encorafénib plus binimétinib”, a déclaré le professeur Gebhardt, avant de poursuivre : “En outre, selon la revue centrale, la maladie a été contrôlée chez 92,2% (IC 95% ; 87,4-95,6) des patients sous traitement combiné”. Ce chiffre était de 81,2% (IC 95% ; 74,9-86,4) pour la monothérapie par vémurafénib [7].

Design de l’étude Columbus Part I

La première partie de l’étude de phase III COLUMBUS, randomisée, ouverte et contrôlée activement, a comparé l’efficacité et la sécurité de l’association encorafénib plus binimétinib à celles des monothérapies inhibitrices de BRAF, vémurafénib et encorafénib respectivement. Ont été inclus 577 patients atteints de mélanome malin localement avancé ou métastatique avec mutation BRAFV600 (sous-type V600 E ou K), non traités au stade avancé ou en progression après une ligne d’immunothérapie. La randomisation a été effectuée selon un rapport 1:1:1 dans les bras de traitement suivants : encorafénib 450 mg une fois par jour + binimétinib 45 mg deux fois par jour (COMBO450 ; n=192), encorafénib 300 mg une fois par jour (ENCO300 ; n=194) ou vémurafénib 960 mg deux fois par jour (VEM ; n=191). Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (PFS) après évaluation centrale sous le traitement combiné par rapport à la monothérapie par vémurafénib.

Survie globale nettement supérieure au vémurafénib

Avec une médiane de survie globale (OS) de 33,6 mois (IC à 95% ; 24,4-39,2), le traitement combiné est également convaincant, alors que l’OS sous vémurafénib était de 16,9 mois en médiane (IC à 95% ; 14,0-24,5, combinaison vs vémurafénib HR : 0,64 [IC à 95% ; 0,50-0,81]) [7]. Le taux de survie à 5 ans était de 34,7% (IC à 95% ; 28,0-41,5) contre 21,4% (IC à 95% ; 15,7-27,8) pour le vémurafénib en monothérapie [7]. “Au fil du temps, on voit clairement comment les courbes se séparent et restent séparées”, a commenté le professeur Gebhardt. Les patients présentant des taux normaux de lactate déshydrogénase (LDH) semblent notamment bénéficier davantage du traitement : Dans l’évaluation actuelle, la médiane de l’OS était de 51,7 mois (IC 95% ; 36,8-67,3), soit plus de quatre ans. Les patients présentant des taux élevés de LDH ont survécu en moyenne 11,4 mois (IC 95% ; 9,0- 17,4) [7].

Pas de nouveaux signaux de sécurité

Les données de sécurité correspondaient au profil connu de la thérapie combinée, il n’y a pas eu de nouveaux signaux de sécurité [7]. Les événements indésirables les plus fréquemment observés (≥30% ; tous grades confondus) après cinq ans sous traitement combiné étaient : Nausées (44%), Diarrhée (39%), Vomissements (33%), Fatigue (30%) et Arthralgie (30%) [7]. Les effets indésirables sont généralement bien gérés, les nouveaux événements potentiellement restrictifs dans le suivi du traitement par encorafénib/binimétinib, tels que la fièvre de grade 3/4 (3,6%), ont été observés à une fréquence plutôt faible. En termes de qualité de vie, l’association est également supérieure à la monothérapie par vémurafénib [9]. En conclusion, le professeur Gebhardt a déclaré : “Après cinq ans, nous pouvons dire que les patients porteurs d’une mutation de BRAFV600 bénéficient durablement du traitement par encorafénib plus binimétinib”.

Source : Pierre Fabre SA

Littérature :

Informations sur les médicaments, www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/braftovi (dernière consultation 9.07.2021)
Informations sur les médicaments, www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/mektovi (dernière consultation 9.07.2021)
Information professionnelle BRAFTOVI® sous www.swissmedicinfo.ch
Information professionnelle MEKTOVI® sous www.swissmedicinfo.ch
Dummer R, et al : Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib ou en-corafenib chez les patients atteints de mélanome BRAF-mutant (COLUMBUS) : un essai de phase 3 multicentrique, en ouvert et randomisé. Lancet Oncol 2018 ; 19(5) : 603-615.
Dummer R, et al : Overall survival in patients with BRAF-mutant me-lanoma receiving encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib (COLUMBUS) : a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018 ; 19(10) : 1315-1327.
Dummer R, et al. : Survie globale (OS) à cinq ans dans COLUMBUS : un essai randomisé de phase 3 d’encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib ou encorafenib chez des patients (pts) atteints de mélanome BRAF V600-mutant. ASCO 2021 : Résumé et présentation #9507
“Les données à 5 ans de l’étude COLUMBUS étayent les bénéfices persistants à long terme”, Pierre Fabre, 13/07/2021.
Gogas H, et al : Quality of life in patients with BRAF-mutant melanoma receiving the combination encorafenib plus binimetinib : Results from a multicentre, open-label, randomised, phase III study (COLUMBUS). Eur J Cancer 2021 ; 152 : 116-128.
Subbiah V, Baik C, Kirkwood JM : Développement clinique de combinaisons d’inhibiteurs BRAF plus MEK. Tendances Cancer 2020 ; 6(9) : 797-810.