Des recherches menées par le département des neurosciences cliniques et l’institut des cellules souches de l’université de Cambridge démontrent que les nanothérapies à base d’ARN freinent la production d’un signal de propagation de l’inflammation libéré par les cellules du système nerveux central (SNC) en réponse à une blessure ou une maladie.
Les astrocytes sont une classe de cellules ubiquitaires et fonctionnellement diversifiées que l’on trouve dans le SNC où elles jouent des rôles essentiels dans la régulation de processus physiologiques tels que la transmission synaptique et l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique. Les agressions subies par le SNC, y compris des conditions aussi diverses que les lésions traumatiques du cerveau et de la moelle épinière, la sclérose en plaques, l’attaque cérébrale et la maladie d’Alzheimer, sont connues pour invoquer un état réactif dans les astrocytes au cours duquel ces cellules subissent une variété de changements morphologiques et fonctionnels. Les modifications astrogliales peuvent être bénéfiques ou néfastes, selon le type, le moment et le contexte de l’insulte. Les cellules astrogliales réactives augmentent généralement l’expression et la libération de la protéine Lipocalin 2 (Lcn2), qui favorise l’inflammation et la réactivité. La Lcn2 sécrétée par les astrocytes réactifs est connue pour favoriser la réactivité des astrocytes autrement au repos, polariser les cellules immunitaires vers un état pro-inflammatoire et avoir des effets toxiques sur les neurones.
À l’aide de la nanotechnologie ARN à jonction tridimensionnelle (3WJ) bio-inspirée, développée à l’origine dans le laboratoire du Dr Peixuan Guo à l’Université d’État de l’Ohio (États-Unis), Smith et al. ont démontré que l’interférence ARN peut réguler à la baisse, de manière efficace et sûre, l’expression de Lcn2 dans les astrocytes réactifs in vitro. De plus, le traitement avec des anti-Lcn2-3WJs a considérablement réduit la capacité des astrocytes réactifs à perpétuer un état pro-inflammatoire. Les astrocytes au repos recevant le milieu de culture dans lequel les astrocytes réactifs avaient été cultivés ont montré une forte augmentation de l’expression de Lcn2 et de l’oxyde nitrique synthase 2 (Nos2), une enzyme qui produit des radicaux libres et est associée à l’inflammation. Le traitement des astrocytes réactifs originaux avec des anti-Lcn2-3WJ a annulé cet effet. Fait important, la réduction de Lcn2 médiée par le 3WJ était également évidente dans un modèle expérimental de souris de lésion de la moelle épinière par contusion, avec des réductions significatives de la quantité de Lcn2 présente chez les souris traitées avec les nanothérapies à ARN.
Cette étude de preuve de concept a des implications importantes pour le traitement des troubles du cerveau dans lesquels l’inflammation est souvent un facteur contribuant à la pathologie. Cette approche est particulièrement bien adaptée aux traitements combinatoires dans lesquels le microenvironnement tissulaire inhospitalier favorisé par l’augmentation locale de Lcn2 pourrait s’avérer inhibiteur d’autres interventions régénératrices putatives, telles que les petites molécules ou la thérapeutique des cellules souches. En outre, la nature modulaire et multi-bras de la nanostructure 3WJ se prête à une fonctionnalisation plus poussée, avec la possibilité d’intégrer des capacités de ciblage et/ou de diagnostic dans la plateforme pour le développement de thérapies spécifiques aux cellules.
Cette recherche a été financée par la Fondation internationale pour la recherche sur la paraplégie, le Bascule Charitable Trust, la UK Regenerative Medicine Platform et Wings for Life.
Source : Article complet dans : Thérapie moléculaire – Acides nucléiques, Elsevier
Détails de la publication (article disponible en tant que publication en ligne avancée) : Smith JA, Braga A, Pluchino S, et. al : Nanothérapies ARN pour l’amélioration de la réactivité astrogliale. www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2162253117302925
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