Forschungen des Department of Clinical Neurosciences and Stem Cell Institute der Universität Cambridge zeigen, dass RNA-Nanotherapeutika die Produktion eines entzündungsfördernden Signals einschränken, das von Zellen des zentralen Nervensystems (ZNS) als Reaktion auf eine Verletzung oder Krankheit freigesetzt wird.
Astrozyten sind eine allgegenwärtige und funktionell vielfältige Klasse von Zellen, die im ZNS zu finden sind, wo sie eine wesentliche Rolle bei der Regulierung physiologischer Prozesse wie der synaptischen Übertragung und der Integrität der Blut-Hirn-Schranke spielen. Es ist bekannt, dass Verletzungen des ZNS, wie traumatische Verletzungen des Gehirns und des Rückenmarks, Multiple Sklerose, Schlaganfall und Alzheimer-Krankheit, einen reaktiven Zustand der Astrozyten hervorrufen, bei dem diese Zellen eine Vielzahl von morphologischen und funktionellen Veränderungen durchlaufen. Astrogliale Veränderungen können je nach Art, Zeitpunkt und Kontext des Insults vorteilhaft oder nachteilig sein. Reaktive Astrogliazellen erhöhen typischerweise die Expression und Freisetzung des entzündungs- und reaktivitätsfördernden Proteins Lipocalin 2 (Lcn2). Es ist bekannt, dass Lcn2, das von reaktiven Astrozyten ausgeschüttet wird, die Reaktivität ansonsten ruhender Astrozyten fördert, Immunzellen in Richtung eines pro-inflammatorischen Zustands polarisiert und toxische Auswirkungen auf Neuronen hat.
Mit Hilfe der bioinspirierten 3WJ-RNA-Nanotechnologie, die ursprünglich im Labor von Dr. Peixuan Guo an der Ohio State University (USA) entwickelt wurde, haben Smith et al. gezeigt, dass die RNA-Interferenz die Expression von Lcn2 in reaktiven Astrozyten in vitro wirksam und sicher herunterregulieren kann. Darüber hinaus verhinderte die Behandlung mit Anti-Lcn2-3WJs deutlich die Fähigkeit reaktiver Astrozyten, einen pro-inflammatorischen Zustand aufrechtzuerhalten. Ruhende Astrozyten, die das Kulturmedium erhielten, in dem reaktive Astrozyten gezüchtet worden waren, zeigten einen starken Anstieg der Expression von Lcn2 und Stickstoffmonoxid-Synthase 2 (Nos2), einem Enzym, das freie Radikale produziert und mit Entzündungen in Verbindung gebracht wird. Die Behandlung der ursprünglich reaktiven Astrozyten mit Anti-Lcn2-3WJs negierte diesen Effekt. Wichtig ist, dass die 3WJ-vermittelte Lcn2-Reduktion auch in einem experimentellen Mausmodell für eine Kontusions-Rückenmarksverletzung zu beobachten war, wobei die Menge an vorhandenem Lcn2 bei Mäusen, die mit den RNA-Nanotherapeutika behandelt wurden, signifikant reduziert wurde.
Diese Proof-of-Concept-Studie hat wichtige Auswirkungen auf die Behandlung von Erkrankungen des Gehirns, bei denen Entzündungen häufig ein Faktor für die Pathologie sind. Der Ansatz eignet sich besonders gut für kombinatorische Behandlungen, bei denen die ungünstige Mikroumgebung des Gewebes, die durch den lokalen Anstieg von Lcn2 begünstigt wird, sich als hemmend für andere regenerative Maßnahmen wie kleine Moleküle oder Stammzelltherapeutika erweisen könnte. Darüber hinaus bietet sich die modulare, mehrarmige Natur der 3WJ-Nanostruktur für eine weitere Funktionalisierung an, mit dem Potenzial, die Plattform für die Entwicklung zellspezifischer Therapeutika mit zielgerichteten und/oder diagnostischen Fähigkeiten auszustatten.
Diese Forschung wurde von der International Foundation for Research in Paraplegia, dem Bascule Charitable Trust, der UK Regenerative Medicine Platform und Wings for Life finanziert.
Quelle: Vollständiger Artikel in: Molekulare Therapie – Nukleinsäuren, Elsevier
Details zur Veröffentlichung (Artikel als Online-Vorabveröffentlichung verfügbar): Smith JA, Braga A, Pluchino S, et. al.: RNA-Nanotherapeutika zur Verbesserung der astroglialen Reaktivität. www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2162253117302925
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