Les poumons sont très menacés !

La transplantation de cellules souches hématopoïétiques (TCSH) est un traitement bien établi pour un grand nombre de maladies malignes et non malignes. Cependant, les complications pulmonaires infectieuses et non infectieuses peuvent entraîner une morbidité et une mortalité accrues chez les patients. Dernièrement, des succès ont été obtenus dans la prophylaxie et le traitement des complications infectieuses.

Des complications pulmonaires surviennent chez jusqu’à un tiers des patients ayant subi une TCSH. Les facteurs associés à un risque accru de complications pulmonaires comprennent l’âge, la maladie du greffon contre l’hôte (GvHD), la source de cellules souches et la maladie pulmonaire sous-jacente, écrit une équipe dirigée par le Dr Samran Haider de la Division de médecine pulmonaire, des soins critiques et du sommeil à la Wayne State University School of Medicine, Detroit [1]. Pour identifier les patients qui présentent un risque élevé de développer des complications pulmonaires, une insuffisance respiratoire et/ou une mortalité après une TCSH, il existe des tests de la fonction pulmonaire (PFT) avant la transplantation – y compris le volume expiratoire forcé en 1s (VEMS) – et la capacité de diffusion du monoxyde de carbone dans les poumons (DLCO). Le tabagisme avant la transplantation peut également être un facteur prédictif indépendant de complications à long terme et de décès. La prophylaxie antimicrobienne et les stratégies de traitement ont efficacement réduit l’incidence des complications pulmonaires infectieuses après une TCSH, mais l’incidence des lésions pulmonaires non infectieuses continue d’augmenter. L’amélioration des mesures de soutien a également permis d’améliorer la survie après des complications pulmonaires aiguës non infectieuses, augmentant ainsi l’importance des complications tardives non infectieuses (telles que le syndrome de bronchiolite oblitérante (BOS) et la pneumopathie interstitielle (PID)).

Diagnostic des complications pulmonaires non infectieuses

Pour le traitement des complications pulmonaires après HSZT, il est important que tous les patients soient évalués avant la transplantation par une anamnèse approfondie, un examen physique, un PFT et une radiographie du thorax. Les scanners thoraciques peuvent être indiqués, en particulier chez les patients âgés, les fumeurs ou les patients présentant une évaluation initiale anormale. Ces études devraient servir de base à des modifications après la transplantation.

Le Dr Haider conseille d’évaluer les symptômes respiratoires dans la période qui suit la transplantation (généralement les 100 premiers jours) en fonction de la gravité des symptômes et du statut immunitaire du patient (nombre de neutrophiles, médicaments immunosuppresseurs, présence d’une GvHD aiguë et mesures prophylactiques antimicrobiennes). Les infections doivent être envisagées en premier lieu pendant cette période. Un scanner thoracique haute résolution peut fournir des informations sur l’étiologie des symptômes du patient. La bronchoscopie avec lavage broncho-alvéolaire (LBA) est bien tolérée et permet de poser un diagnostic chez environ la moitié des patients. De nos jours, les biopsies pulmonaires chirurgicales sont rarement nécessaires après une TCSH, et la décision de poursuivre cette procédure doit être prise dans le cadre d’une approche multidisciplinaire et au cas par cas.

Les complications pulmonaires chroniques non infectieuses, y compris la BOS, la DLI ou les altérations mixtes, prennent de l’importance dans la phase post-TSCH tardive. Une fois que les dommages associés à ces maladies ont été identifiés, les options de traitement sont limitées. Dr Haider et al. recommandent donc de surveiller attentivement les patients après la GCSH en effectuant des visites ambulatoires régulières et en vérifiant les symptômes respiratoires. Une spirométrie de dépistage doit être effectuée tous les 3 mois après les 100 premiers jours et pendant les 2 premières années. La présence d’un nouveau schéma obstructif par rapport aux valeurs initiales est en faveur d’un syndrome de bronchiolite oblitérante, tandis qu’un nouveau schéma restrictif est en faveur d’une DLI. Il peut également arriver que de nouvelles modifications obstructives et restrictives soient combinées, ce qui reflète un schéma mixte de BOS et de DLI. Si des changements apparaissent et persistent dans les TFP, l’HRCT est utile pour délimiter la maladie pulmonaire. Les résultats d’un trapping aérien inhomogène au scanner expiratoire (motif en mosaïque), un épaississement des petites voies respiratoires ou une bronchectasie concordent avec la BOS, alors que la DLI associée à la GvHD se manifeste généralement radiologiquement par des opacités multilobées persistantes avec ou sans modifications pleurales.

Les auteurs ont rassemblé dans une revue les complications pulmonaires aiguës et chroniques non infectieuses après HSZT, en soulignant les critères diagnostiques, l’incidence, la pathogenèse, les résultats et les progrès récents dans la prise en charge.

Syndrome de pneumonie idiopathique (SPI)

L’American Thoracic Society définit le syndrome de pneumonie idiopathique (IPS) comme une pneumopathie idiopathique après HSZT. Le diagnostic des IPS nécessite la mise en évidence d’une lésion alvéolaire généralisée sans infection concomitante, surcharge liquidienne iatrogène, insuffisance cardiaque ou rénale. Les IPS surviennent à la fois chez les patients allogéniques et autologues de TCSH et sont classés en fonction du site présumé de la lésion tissulaire (tableau 1). L’incidence des IPS après un régime préparatoire myéloablatif est d’environ 3 à 15 %. Les facteurs de risque d’IPS après une TCSH allogénique comprennent le conditionnement à pleine intensité, l’irradiation du corps entier, la GvHD, l’âge >40 ans et le diagnostic sous-jacent de leucémie aiguë ou de syndrome myélodysplasique. Une bronchoscopie avec lavage broncho-alvéolaire des zones concernées est importante pour exclure un processus infectieux.

Syndrome de détresse respiratoire de péri-extension (PERDS)

Le syndrome de détresse respiratoire de péri-extension (PERDS) est une forme de lésion pulmonaire aiguë qui survient chez un sous-groupe de patients atteints du syndrome d’extension (ES). Il est défini comme une insuffisance respiratoire hypoxémique et des infiltrats pulmonaires bilatéraux survenant au moment de la transplantation et qui ne peuvent pas être entièrement expliqués par un dysfonctionnement cardiaque ou une infection. Le PERDS est moins souvent rapporté en cas de TCSH allogénique qu’en cas de TCSH autologue.

Bien que les mécanismes exacts restent flous, il est postulé que le rôle des granulocytes activés, qui libèrent des cytokines pro-inflammatoires telles que l’interleukine (IL)-1β, l’IL-2 ou l’IL-6, et l’afflux de neutrophiles dans les poumons pendant la transplantation jouent un rôle primaire. Dans un environnement allogénique, il peut être difficile de distinguer le SDRP de la GvHD aiguë, car les symptômes cliniques se chevauchent de manière significative. Il semble que les cellules souches, les cellules endothéliales et les tissus moins endommagés au moment de la transplantation libèrent davantage de cytokines pro-inflammatoires, ce qui facilite le développement de ce syndrome.

Les éléments cliniques permettant de poser le diagnostic sont des manifestations inflammatoires systémiques telles qu’une éruption cutanée diffuse, une diarrhée, un dysfonctionnement hépatique, un dysfonctionnement rénal, une encéphalopathie transitoire et d’autres caractéristiques de fuite capillaire telles que des infiltrats pulmonaires non cardiogéniques, une hypoxie et une prise de poids sans autre base étiologique que la transplantation. Le traitement recommandé pour le SDRP comprend un traitement immédiat avec une dose élevée de corticostéroïdes (1 à 2 mg/kg-1 de méthylprednisolone deux fois par jour pendant 3 jours), suivi d’une réduction rapide. La réponse est typiquement rapide, avec une amélioration de l’oxygénation chez la plupart des patients dans les jours suivant le début du traitement. Les mesures de soutien comprennent les antipyrétiques, l’oxygène, les diurétiques et l’intubation/la ventilation mécanique.

Hémorragie alvéolaire diffuse (HAD)

L’hémorragie alvéolaire diffuse (HAD) est un sous-type de SPI, défini comme un LBA, qui peut entraîner différentes manifestations telles qu’une dyspnée, une toux non productive ou une hémoptysie et une hypoxémie, accompagnées ou non de fièvre. On observe également, entre autres, un liquide de reflux de plus en plus sanguin dans les lavages en série, ≥20% de macrophages chargés d’hémosidérine ou de sang dans au moins 30% des surfaces alvéolaires. L’AAD se caractérise par une progression rapide de l’insuffisance respiratoire et est davantage considérée comme le signe d’une lésion pulmonaire sous-jacente influencée par plusieurs facteurs de risque que comme une maladie à part entière.

Le traitement reste empirique et donc insuffisant, ce qui est dû à la pathogenèse inconnue de la maladie. Les corticostéroïdes systémiques sont souvent utilisés, mais avec des résultats insatisfaisants. Les mesures de soutien peuvent également inclure des transfusions de plaquettes, des traitements procoagulants (acide aminocaproïque et facteur VIIa recombinant) et des antagonistes des cytokines (étanercept, cyclophosphamide), qui ont été utilisés dans de petites études avec des résultats variables.

Dans la plupart des cas, une ventilation mécanique est nécessaire. L’oxygénation extracorporelle par membrane (ECMO) a été utilisée comme thérapie de sauvetage dans le traitement des lésions pulmonaires graves associées à l’AAD et à d’autres formes de SPI. Cependant, en raison des mauvais taux de survie, l’utilisation doit être évaluée sur une base individuelle par patient.

Pneumonie organisée cryptogénique (POC)

La pneumonie organisée cryptogénique (POC) était auparavant connue sous le nom de bronchiolite oblitérante. Il s’agit d’un syndrome composé de symptômes respiratoires non spécifiques (fièvre, dyspnée et toux), d’une consolidation tachetée à l’imagerie et d’un défaut de ventilation restrictif aux épreuves fonctionnelles respiratoires. La COP est plus fréquente après une TCSH allogénique, où elle a une incidence comprise entre 1 et 10%. Elle survient généralement entre 2 et 15 mois après la transplantation.

Les facteurs de risque comprennent la TCSH de femme à homme, l’incompatibilité HLA, la GvHD aiguë ou chronique et la transplantation de cellules souches du sang périphérique. Les symptômes ne sont pas spécifiques et comprennent la fièvre, l’essoufflement et la toux. La COP est souvent associée à la GvHD de la peau. Les tests de fonction pulmonaire ont montré qu’un défaut de ventilation restrictive, le VEMS, la capacité vitale forcée, la capacité pulmonaire totale et la DLCO sont considérablement réduits.

La COP est traitée par des corticostéroïdes sur une longue période. Les patients sont typiquement traités avec une dose de prednisone de 0,5-1 mg/kg-1 avec une réduction lente. Les rechutes sont fréquentes et peuvent survenir lorsque les stéroïdes sont réduits.

Syndrome de bronchiolite oblitérante (BOS)

BOS se caractérise par une limitation récente du flux d’air après une TCSH allogénique. Il est également rapporté chez les patients exposés par inhalation, les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et les patients ayant subi une transplantation pulmonaire. On sait que les GvHD chroniques (notamment cutanées et oculaires) sont associées à la BOS. Les symptômes peuvent inclure une dyspnée à l’effort, une toux ou une respiration sifflante, bien que de nombreux patients soient asymptomatiques au début du processus pathologique. Le diagnostic du BOS nécessite un PFT et un scanner thoracique expiratoire.

Les manifestations de la maladie apparaissent généralement après environ 100 jours et au cours des 2 premières années suivant la TCSH allogénique. L’évolution clinique est variable, certains patients présentant un déclin rapide de la fonction pulmonaire, tandis que d’autres présentent une maladie lentement progressive avec des épisodes d’exacerbation. Un dépistage de la PFT 100 jours et 1 ans après la transplantation ou lors du premier diagnostic de GvHD chronique est recommandé, ainsi qu’un autre dépistage de la PFT à des intervalles de 3 mois pendant les 2 premières années après le premier diagnostic de GvHD chronique.

Le traitement des BOS est un défi. Les corticostéroïdes ne sont pas recommandés en raison de leurs effets secondaires. Des études d’observation rétrospectives ont montré une amélioration du statut clinique ainsi qu’une augmentation du VEMS chez les patients BOS traités par azithromycine. Le montélukast a été récemment étudié chez des patients ayant développé un BOS après une transplantation pulmonaire et a montré un ralentissement du déclin du VEMS par rapport au placebo après 1 an au stade 1 après transplantation pulmonaire. Une étude a examiné l’utilisation du budésonide/formotérol par inhalation chez des patients atteints de BOS après une TCSH allogénique. L’étude a montré une augmentation du VEMS d’une valeur médiane de 240 ml. L’augmentation s’est maintenue lors du suivi à 6 mois. Cependant, malgré l’amélioration du VEMS, les patients n’ont pas signalé d’amélioration des symptômes respiratoires.

Les mesures qui soutiennent la prise en charge des BOS après une TCSH comprennent la détection précoce et le traitement des infections respiratoires, le traitement du reflux gastro-œsophagien et la réhabilitation pulmonaire.

Une importance croissante

Les complications pulmonaires non infectieuses prennent de plus en plus d’importance chez les patients ayant subi une TCSH. Les critères diagnostiques et la terminologie de ces troubles restent confus en raison du chevauchement significatif entre les entités cliniques et leur coexistence avec des complications infectieuses, résument le Dr Haider et ses collègues. Avec l’augmentation du nombre de TCSH réalisées, il est de plus en plus important de connaître les complications pulmonaires après une telle intervention. Malheureusement, les auteurs déplorent l’absence d’essais cliniques bien conçus pour traiter ces maladies. Une collaboration multicentrique est donc nécessaire pour collecter des données sur les facteurs de risque, les approches diagnostiques et les stratégies de prise en charge.

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