Les substances améliorant la conscience : de nouvelles possibilités thérapeutiques

Les troubles affectifs et les maladies liées au stress représentent un défi mondial croissant pour les soins de santé et entraînent des coûts socio-économiques croissants. Un nombre considérable de patients ne répondent pas ou ne répondent que temporairement à la stratégie de traitement par les psychotropes traditionnels. Depuis quelques années, l’utilisation clinique et expérimentale des substances psychoactives fait l’objet d’un regain d’intérêt.

Les troubles affectifs et les maladies liées au stress représentent un défi mondial croissant pour les soins de santé et entraînent des coûts socio-économiques croissants en raison de leur prévalence épidémique [1]. Par exemple, le principe d’action des antidépresseurs repose principalement sur l’augmentation des concentrations cérébrales de sérotonine ou de noradrénaline. Outre un début d’action retardé et des effets secondaires importants, un nombre considérable de patients ne répondent pas ou ne répondent que temporairement à cette substitution pharmacologique [2].

Focus sur les substances psychoactives sérotoninergiques et glutamatergiques à action rapide

La neuropsychopharmacologie expérimentale explore donc de plus en plus de nouvelles approches thérapeutiques innovantes utilisant des substances psychoactives glutamatergiques et sérotonergiques telles que la kétamine, la psilocybine, la MDMA, le LSD et l’ayahuasca, qui montrent un début d’action plus rapide et des effets plus durables dans le cadre de quelques administrations seulement [3–5]. Au cours des dix dernières années, plusieurs études randomisées et contrôlées ont par exemple démontré un effet antidépresseur rapide et durable de quelques jours pour la kétamine, un anesthésique dissociatif, dans les dépressions unipolaires, bipolaires et résistantes aux traitements, après une seule administration intraveineuse [6]. Les premières études cliniques pilotes montrent que la psilocybine, le principe actif des champignons hallucinogènes , a également des effets antidépresseurs rapides et durables [7] et peut être utilisée comme adjuvant pour aider au sevrage de la nicotine ou de l’alcool [8,9]. Dans le domaine des “soins palliatifs”, l’anxiété existentielle et la dépression liées à des maladies physiques mortelles peuvent être soulagées par une psychothérapie assistée par le LSD ou la psilocybine [10–12]. En outre, la MDMA, une substance sérotoninergique à effet empathogène prédominant, montre un soulagement durable des symptômes de l’ESPT après seulement 2-3 traitements [13]. La Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies (MAPS) lance actuellement des études de phase III pour évaluer l’efficacité et l’approbation prospective par la FDA de la MDMA pour le traitement du SSPT [14]. En Suisse également, de 1988 à 1993, des thérapeutes de l’Association médicale suisse pour la thérapie psycholytique (SÄPT) ont obtenu une autorisation exceptionnelle de l’Office fédéral de la santé publique (OFSP) pour pratiquer des thérapies psycholytiques avec les substances MDMA et LSD dans leurs cabinets. Au cours de ces cinq années, environ 170 patients ont été traités, pour un total d’un peu plus d’un millier de séances d’une journée, avec des résultats thérapeutiques majoritairement positifs [15].

Ayahuasca : de la médecine indigène au médicament expérimental clinique

Outre le LSD, la MDMA, la kétamine et la psilocybine, on constate également un intérêt croissant dans le monde entier pour l’ayahuasca, une préparation traditionnelle à base de plantes originaire d’Amazonie, utilisée depuis des siècles dans les rituels de la médecine indigène et de plus en plus consommée en dehors des contextes indigènes à des fins de développement personnel et de prévention de la santé. Outre de nombreux rapports anecdotiques, de plus en plus d’études sur l’ayahuasca ont été publiées ces derniers mois, suggérant des effets positifs cliniquement significatifs dans le traitement de l’anxiété, de la dépression, des troubles de la dépendance et des troubles liés au stress et aux traumatismes. [16]. En raison de l’augmentation de la clarté mentale, de la flexibilité cognitive et de la capacité d’introspection émotionnelle par rapport à la conscience quotidienne, l’ayahuasca pourrait également s’avérer utile à l’avenir en tant qu’adjuvant phytothérapeutique pour soutenir la psychothérapie orientée vers le processus. [17].

L’ayahuasca contient des agents psychotropes, la diméthyltryptamine (DMT) et la β-carboline (inhibiteurs de la MAO), qui ont des effets rapides sur le système de la sérotonine et favorisent la neuroplasticité [16]. La DMT a également été détectée de manière endogène dans le corps humain en tant qu’analogue structurel de la sérotonine, mais son rôle physiologique n’a pas encore été suffisamment élucidé.

Des résultats précliniques indiquent que le DMT, en tant qu'”adaptogène” neuroprotecteur et immunomodulateur, contrecarre les effets négatifs du stress chronique sur les systèmes immunitaire et nerveux et pourrait donc, pris comme ingrédient de l’ayahuasca, améliorer la résilience au stress [16]. Les psychédéliques sérotoninergiques tels que le LSD, la psilocybine ou le DMT agissent principalement comme agonistes des récepteurs 5-HT2A sur les neurones pyramidaux glutamatergiques et augmentent l’excitabilité du cortex préfrontal.

Il est intéressant de noter que la kétamine augmente également la neurotransmission glutamatergique via la stimulation des récepteurs NMDA et favorise ainsi également la plasticité synaptique, qui est associée à l’efficacité antidépressive [3]. L’augmentation de la connectivité cérébrale globale sous l’influence des psychédéliques permet une plus grande intégration globale du traitement des informations neuronales, ce qui entraîne une accélération des transitions de phase et des processus de transformation [4].

Changement de paradigme : de la thérapie basée sur la substitution à la thérapie basée sur la transformation

En raison de leur mode d’action unique, les substances psychotropes telles que la kétamine, la psilocybine, la MDMA, le LSD et le DMT/Ayahuasca peuvent être regroupées dans une nouvelle classe de psychotropes glutamatergiques et sérotoninergiques aux propriétés antidépressives rapides et aux effets psychointégrateurs potentiellement durables. L’approche thérapeutique repose moins sur une substitution pharmacologique à long terme des neurotransmetteurs que sur une modification rapide et durable des circuits neuronaux dysfonctionnels. L’objectif de cette thérapie basée sur la transformation est de faire passer le patient d’un état de conscience sous-optimal à un état plus adaptatif, qui peut être davantage stabilisé par une psychothérapie simultanée. Les propriétés psychotropes de ces substances ne constituent pas un effet secondaire, mais peuvent être utilisées à des fins thérapeutiques. Par exemple, il a été montré que l’intensité de l’expérience positive d’auto-déconnexion (appelée “expérience de pointe”) sous l’influence de la psilocybine module les effets thérapeutiques [4]. De telles expériences transformatrices peuvent être obtenues par différentes techniques de conscience telles que l’excitation ergotropique (par exemple l’extase, les psychédéliques) ou l’apaisement trophotropique (par exemple la transe, la méditation). Dans ce contexte, les états pharmacologiquement induits (par exemple la kétamine, la psilocybine ou l’ayahuasca) présentent la même biosignature neuronale que les méthodes non pharmacologiques (par exemple la méditation) : La connectivité et l’activité dans les zones du cerveau qui transmettent le traitement autoréférentiel de l’information diminuent suite à l’état de conscience élargi, ouvrant ainsi de nouvelles fenêtres de plasticité pour la transformation psychothérapeutique [4]. En faisant l’expérience d’états de conscience élargis, les patients récupèrent une partie de leur compétence de conscience, à savoir se libérer eux-mêmes d’espaces de conscience dysfonctionnels grâce à une flexibilité cognitive accrue. La méthode s’apparente à une thérapie d’exposition radicale : seul celui qui fait face à la totalité de ses états de conscience apprend à y évoluer de manière plus souveraine et sans peur grâce à des expériences correctives.

De nombreux symptômes psychiatriques résultent de traumatismes et de troubles de l’attachement survenus dans la petite enfance, qui limitent les capacités relationnelles ultérieures et augmentent la vulnérabilité aux troubles mentaux en réduisant la résilience au stress. En particulier lorsque les traumatismes précoces se situent dans le domaine préverbal, ils restent souvent difficilement accessibles par une psychothérapie cognitive et comportementale par la parole et les approches thérapeutiques visant à atténuer les symptômes ont plutôt un caractère palliatif. Pour ce groupe de patients en particulier, une psychothérapie basée sur la transformation, incluant des états modifiés de conscience, pourrait améliorer l’intégration émotionnelle et cognitive en permettant à ces patients de réapprendre à s’accepter et à prendre soin d’eux-mêmes, non seulement par le biais d’une restructuration cognitive, mais aussi sur la base d’expériences de conscience correctives et centrées sur les émotions, soutenues pharmacologiquement, afin de briser les schémas de comportement autodestructeurs. On pense que les substances psychoactives sérotoninergiques ont pour principal effet d’augmenter la connectivité empathique (“connectedness”) avec soi-même, les autres et l’environnement, contribuant ainsi à une amélioration générale de l’homéostasie relationnelle [18].

Bénéfices, risques et limites de la psychothérapie avec soutien de substances

Dans les études cliniques menées jusqu’à présent, les substances psychoactives sérotoninergiques et glutamatergiques ont montré une bonne efficacité avec une tolérance relativement bonne. Il faut absolument veiller à ce que le set (état interne) et le setting (environnement) soient appropriés en raison de l’effet très sensible au contexte de ces substances. Les settings psychothérapeutiques individuels ou en petits groupes ont fait leurs preuves, les patients se concentrant majoritairement sur l’expérience intérieure et étant accompagnés dans ce processus de façon à les soutenir. Pendant la phase d’intégration, les expériences vécues peuvent être retravaillées par intervalles dans le cadre d’une psychothérapie afin de stabiliser davantage les expériences de conscience correctives. L’utilisation à faible risque de substances psychotropes peut ainsi être garantie dans un cadre contrôlé. Comme pour toute intervention médicale, une information minutieuse, une analyse des bénéfices et des risques et un consentement éclairé doivent être effectués au préalable. En raison de leur intensité inhabituelle, les états de conscience modifiés induits par la pharmacologie peuvent, en cas de prédisposition, déclencher de manière aiguë de la peur, de la panique ou des sentiments de perte de contrôle et de réalité. C’est pourquoi les traitements doivent toujours être effectués sous la supervision d’un médecin-psychothérapeute et après un screening minutieux des patients.

Une thérapie avec support de substances est contre-indiquée en cas de tendances suicidaires aiguës, d’instabilité émotionnelle ou de prédisposition à la psychose. Comme les substances psychoactives sérotoninergiques et glutamatergiques peuvent augmenter temporairement la pression artérielle et la fréquence cardiaque, il est recommandé d’effectuer un dépistage cardiaque préalable et de surveiller régulièrement les paramètres vitaux pendant la séance. Il faut également être attentif aux interactions pertinentes avec les médicaments existants : Les médicaments antiglutamatergiques et GABAergiques (par ex. antiépileptiques, benzodiazépines), les opioïdes et les ISRS atténuent généralement les effets des psychédéliques sérotoninergiques, tandis que les inhibiteurs de la MAO contribuent à un renforcement imprévisible des effets et sont donc contre-indiqués en raison du risque de syndrome sérotoninergique. Sur le plan toxicologique, les substances psychoactives glutamatergiques et sérotoninergiques sont considérées comme suffisamment sûres aux doses et aux fréquences de traitement habituelles dans le cadre thérapeutique.

La plupart des psychédéliques sérotoninergiques sont classés comme stupéfiants non commercialisables, leur utilisation clinique est soumise à l’autorisation des commissions d’éthique cantonales pour les projets de recherche et de l’Office fédéral de la santé publique (OFSP) pour les essais thérapeutiques individuels expérimentaux et n’est pour l’instant possible que dans le cadre d’autorisations spéciales. En raison de son statut d’autorisation de mise sur le marché et des preuves scientifiques, la kétamine peut être prescrite en tant que traitement off-label pour le traitement des dépressions résistantes au traitement sous supervision médicale étroite. Contrairement aux stupéfiants fréquemment prescrits comme les benzodiazépines et les opiacés, les substances psychoactives sérotoninergiques ne présentent aucun risque de développement d’une dépendance. Contrairement à ce que l’on pensait auparavant, il n’a pas été possible de confirmer que la prévalence de la consommation de psychédéliques au cours de la vie était associée à un risque accru d’apparition de pathologies psychiatriques ; au contraire, on a constaté une diminution significative de l’incidence des pensées suicidaires et des tentatives de suicide chez les personnes qui consomment régulièrement des psychédéliques [19]. Le risque d’effets secondaires à long terme est en outre réduit grâce au nombre irrégulier et limité de traitements, ce qui présente également des avantages en termes d’économie de la santé. Cependant, comme la plupart des substances actives et des préparations ne sont pas brevetables, les incitations à la recherche industrielle et au développement pharmaceutique dans le domaine des substances psychotropes sérotoninergiques diminuent.

Conclusion

En résumé, les substances psychotropes sérotoninergiques et glutamatergiques pourraient constituer une option thérapeutique innovante en tant qu’adjuvant à la psychothérapie dans le cadre d’une stratégie de traitement davantage axée sur la transformation des troubles affectifs, des dépendances, des traumatismes et des séquelles de stress. Cependant, d’autres études randomisées et contrôlées sur des échantillons représentatifs sont nécessaires pour démontrer l’innocuité, la tolérance et l’efficacité thérapeutique ainsi que les biomécanismes de ces approches thérapeutiques expérimentales dans des populations de patients appropriées.

Messages Take-Home

L’utilisation clinique et expérimentale des substances psychoactives fait l’objet d’un regain d’intérêt scientifique depuis quelques années.
Les troubles de la dépendance, les troubles liés au stress et aux traumatismes ainsi que les troubles anxieux et la dépression en cas de maladie physique mettant la vie en danger représentent actuellement les indications les mieux évaluées pour la psychothérapie avec substances psychoactives sérotoninergiques.
L’approche du traitement par les substances psychoactives ne repose pas sur une substitution pharmacologique prolongée des neurotransmetteurs, mais vise, en tant que paradigme orienté vers la transformation, à modifier rapidement les circuits neuronaux dysfonctionnels.
Les substances psychoactives présentent un profil de sécurité relativement bon et une bonne tolérance dans un cadre clinique, expérimental ou scientifique contrôlé.
Le traitement expérimental avec des substances non commercialisables est soumis à l’autorisation des commissions d’éthique cantonales ainsi que de l’OFSP et n’est pour l’instant possible que dans des contextes scientifiquement encadrés dans le cadre d’autorisations spéciales.

Littérature :

Schuler D, et al. : La santé mentale en Suisse. Monitoring 2016 (Obsan rapport 72). Neuchâtel : Observatoire suisse de la santé, 2016.
Kirsch I, et al : Sévérité initiale et bénéfices antidépresseurs : une méta-analyse des données soumises à la Food and Drug Administration. PLoS Med 2008 Feb ; 5(2) : e45.
Vollenweider FX, Kometer M : The neurobiology of psychedelic drugs : implications for the treatment of mood disorders. Nat Rev Neurosci 2010 Sep ; 11(9) : 642-651.
Nichols DE, Johnson MW, Nichols CD : Psychedelics as Medicines : An Emerging New Paradigm. Clin Pharmacol Ther 2017 Feb ; 101(2) : 209-219.
Majić T, et al. : Psychothérapie avec administration adjuvante de substances psychoactives sérotoninergiques – possibilités et obstacles. Fortschr Neurol Psychiatr 2017 Jul ; 85(7) : 383-392.
Murrough JW, Abdallah CG, Mathew SJ : Ciblage de la signalisation du glutamate dans la dépression : progrès et perspectives. Nat Rev Drug Discov. Nature Research 2017 Jul ; 16(7) : 472-486.
Carhart-Harris RL, et al : Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression : an open-label feasibility study. The Lancet Psychiatry 2016 ; 3(7) : 619-627.
Johnson MW, et al. : Étude pilote de l’agoniste 5-HT2AR psilocybine dans le traitement de la dépendance au tabac. Journal of Psychopharmacology 2014 Oct ; 28(11) : 983-992.
Bogenschutz MP, et al : Psilocybin-assisted treatment for alcohol dependence : A proof-of-concept study. J Psychopharmacol 2015 Mar ; 29(3) : 289-299.
Gasser P, Kirchner K, Passie T : Psychothérapie assistée par LSD pour l’anxiété associée à une maladie mortelle : une étude qualitative des effets subjectifs aigus et persistants. J Psychopharmacol SAGE Publications 2015 Jan ; 29(1) : 57-68.
Ross S, et al : Rapid and sustained symptom reduction following psilocybin treatment for anxiety and depression in patients with life-threatening cancer : a randomized controlled trial. Journal of Psychopharmacology 2016 Nov ; 30(12) : 1165-1180.
Griffiths RR, et al : La psilocybine produit des réductions substantielles et soutenues de la dépression et de l’anxiété chez les patients atteints d’un cancer invalidant : un essai randomisé en double aveugle. J Psychopharmacol 2016 Dec ; 30(12) : 1181-1197.
Mithoefer MC, et al : The safety and efficacy of {+/-}3,4-methylenedioxymethamphetamine-assisted psychotherapy in subjects with chronic, treatment-resistant posttraumatic stress disorder : the first randomized controlled pilot study. J Psychopharmacol SAGE Publications 2011 Avr ; 25(4) : 439-452.
Yazar-Klosinski BB, Mithoefer MC : Usages psychiatriques potentiels de la MDMA. Clin Pharmacol Ther 2017 Feb ; 101(2) : 194-196.
Gasser P. La psychothérapie psycholytique en Suisse de 1988 à 1993. ARCHIVES SUISSES DE NEUROLOGIE ET DE PSYCHIATRIE 147 (1996) : 59-66.
Frecska E, Bokor P, Winkelman M : The Therapeutic Potentials of Ayahuasca : Possible Effects against Various Diseases of Civilization. Front Pharmacol Frontiers 2016 ; 7(e42421) : 35-17.
Labate BC, Cavnar C (Eds) : L’utilisation thérapeutique de l’ayahuasca. Springer Berlin Heidelberg ; 2013.
Carhart-Harris RL, et al. : Psychédéliques et connectivité. La psychopharmacologie. Psychopharmacology 2017 Aug ; 29(4) :1-4.
Johansen PO, Krebs TS : Psychedelics not linked to mental health problems or suicidal behavior : A population study. Journal of Psychopharmacology 2015 Mar ; 29(3) : 270-279.