Le pembrolizumab a fait son retour sur la scène internationale du traitement du cancer du poumon avec un coup de tonnerre lors de la présentation de l’étude KEYNOTE 024 au congrès ESMO 2016 à Copenhague. Les conférences sur le sujet ont attiré tellement de monde que des salles supplémentaires ont dû être mises à disposition spontanément. Depuis octobre, l’anticorps fait donc beaucoup parler de lui dans les milieux spécialisés : par rapport à la chimiothérapie à base de platine, il a prolongé en première ligne (c’est la nouveauté) à la fois la survie sans progression et la survie globale, et ce avec moins d’effets secondaires. En outre, il y a eu des nouvelles importantes dans le domaine du cancer du sein, qui ont été confirmées une nouvelle fois pour la population asiatique lors de l’ESMO ASIA à Singapour à la fin de l’année.
Le pembrolizumab, un anticorps monoclonal humanisé, bloque l’interaction entre le récepteur de point de contrôle immunitaire PD-1 et ses ligands PD-L1/-L2. Ces ligands sont surexprimés dans certaines tumeurs. Par le biais de la voie de signalisation PD1, ils veillent à ce que les cellules T soient limitées dans leur activité et leur prolifération ou à ce que la réponse immunitaire antitumorale de l’organisme soit affaiblie. Le pembrolizumab est actuellement étudié dans de nombreuses indications. Mais c’est surtout depuis la présentation de l’étude KEYNOTE 024 au congrès ESMO 2016 que cette molécule fait parler d’elle. Entre-temps – plus précisément en novembre – l’étude a été publiée dans le New England Journal of Medicine [1]. Une brève récapitulation des résultats.
Un avantage indéniable
Dans l’étude de phase III en ouvert, 305 patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avancé non précédemment traité, sans mutation ou translocation de l’EGFR ou de l’ALK, mais avec une expression de PD-L1 sur au moins la moitié des cellules tumorales, ont été répartis en deux groupes : L’un a reçu du pembrolizumab à une dose fixe de 200 mg toutes les trois semaines, l’autre une chimiothérapie à base de platine, jugée la plus appropriée par l’investigateur. En cas de progression, un cross-over vers le groupe pembrolizumab était possible.
En raison des résultats positifs, l’étude a été arrêtée à un stade précoce :
- Sur le critère d’évaluation principal, la survie sans progression (PFS), l’utilisation de l’anticorps a entraîné une réduction significative et claire du risque de 50% (hazard ratio 0,50 ; IC à 95% 0,37-0,68 ; p<0,001). Cela correspondait à une PFS de 10,3 versus 6 mois.
- Sur l’un des critères secondaires, la survie globale, on a constaté une réduction du risque tout aussi nette de 40% (également significative), et ce malgré un taux de cross-over élevé de 50%. A six mois, le taux de survie était de 80,2% contre 72,4%, à un an de 70% contre 54%.
- D’autres critères d’évaluation ont également reflété le bénéfice : le taux de réponse était de 44,8% contre 27,8%. En moyenne, la réponse a duré plus longtemps et les effets secondaires liés au traitement, quel que soit leur degré, ont été moins fréquents (73,4% contre 90%). Cela était également vrai si l’on considérait séparément les degrés supérieurs (c’est-à-dire les degrés 3 à 5) (26,6% contre 53,3%).
Un changement de pouvoir s’annonce
Pendant des années, la chimiothérapie à base de platine a été la norme dans le traitement du NSCLC. Les thérapies ciblées ont partiellement brisé cette suprématie, mais uniquement chez les patients présentant des mutations driver oncogènes (comme EGFR et ALK). Dans ce domaine, les nouvelles thérapies sont déjà bien représentées en première ligne. Cependant, chez une grande partie des patients, elles ne sont pas envisageables en raison de l’absence de mutations, raison pour laquelle la chimiothérapie reste un pilier important.
Alors, comment gérer les nouveaux résultats sur le pembrolizumab ? Après la présentation impressionnante des données lors du congrès ESMO, de nombreuses voix s’étaient déjà élevées pour que l’immunothérapie passe maintenant en première ligne. Avec un très bon taux de réponse de 45%, une meilleure survie et un meilleur profil de sécurité, il est temps d’établir un nouveau standard, a-t-il ajouté. Le bénéfice en termes de survie globale est surprenant et extrêmement pertinent.
Qui en bénéficie ?
Ce qui est certain, c’est que tous les patients ne recevront pas le pembrolizumab en première ligne. L’échantillon de KEYNOTE 024 avec une expression de PD-L1 de ≥50% ne représentait finalement “qu”‘environ un tiers de la population totale dépistée. De plus, les patients atteints de métastases cérébrales, sous stéroïdes ou souffrant de maladies auto-immunes ont été exclus. Le nombre de personnes concernées par le pembrolizumab ne représente-t-il donc “que” 10% des cas en pratique clinique, comme le suggèrent certains experts ? Dans tous les cas, d’autres patients bénéficient de l’immunothérapie comme de la thérapie ciblée, comme le montre l’échantillon de l’étude, qui diffère des études sur les substances ciblées : KEYNOTE 024 comprenait principalement des hommes, des fumeurs actuels ou anciens, et un peu plus de 20% avaient un carcinome épidermoïde.
Il est donc important de tester l’expression de PD-L1 chez tous les patients et d’analyser les mutations afin de pouvoir attribuer rapidement le traitement de première ligne. Cela permettra peut-être d’épargner la chimiothérapie à un nombre croissant de patients.
En termes de coûts, l’immunothérapie en première ligne pourrait éventuellement éliminer certains traitements de soutien qui seraient nécessaires en cas de chimiothérapie. Le prix élevé du pembrolizumab s’en trouve-t-il compensé dans le bilan ?
MONALEESA-2 : les inhibiteurs de CDK4/6 au banc d’essai
Dans le numéro de l’année dernière de l’InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE, nous avons déjà évoqué les résultats positifs de l’étude MONALEESA-2. Depuis, les données ont également été publiées dans le NEJM [2]. Il convient de rappeler les taux de PFS de 63% contre 42,2% (à 18 mois), qui ont persisté pendant une durée significativement plus longue (hazard ratio de 0,56), ainsi que la réponse significativement meilleure de 52,7% contre 37,1%. Le ribociclib a été administré en association avec le létrozole et comparé à un placebo plus létrozole en première ligne chez 668 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avec récepteurs hormonaux positifs (HR+) et d’un cancer du sein avec récepteurs hormonaux négatifs (HER2-), en récidive ou métastatique.
Le ribociclib est un inhibiteur de CDK4/6. Il fait donc partie d’une classe d’actifs “en plein essor”, qui fait actuellement l’objet d’essais cliniques intensifs et dont les experts attendent beaucoup. On espère un bénéfice plus précoce et plus large que le traitement endocrinien actuel. En général, les résultats sont effectivement encourageants. Une substance de ce type est déjà autorisée aux États-Unis. Cependant, des questions sur les effets à long terme et le profil de sécurité associé restent en suspens.
La population asiatique en profite également
Lors de l’ESMO à Copenhague, il a été question, entre autres, de savoir quelles patientes allaient précisément bénéficier du ribociclib. Un sous-groupe ethnique, celui des asiatiques, a été étudié plus en détail entre-temps – les premières données ont été présentées à l’ESMO ASIA 2016. Il s’agit d’une analyse de sous-groupe prédéfinie de MONALEESA-2.
Tout d’abord, le groupe asiatique a obtenu des résultats équivalents à ceux du groupe occidental en termes de survie sans progression. L’analyse a donc été bien accueillie par les visiteurs – elle renforce l’opinion dominante sur les bénéfices de l’inhibition de CDK4/6 dans le cancer du sein avancé. La question est la suivante : cette voie d’action est-elle une réponse possible à la résistance au traitement endocrinien qui apparaît à un moment donné chez la plupart des femmes ?
Au total, un peu plus de 23% de tous les cas de cancer du sein sont diagnostiqués en Asie, ce qui fait de ce groupe un sujet d’étude pertinent. Ce n’est donc pas un hasard si l’analyse a été placée en tête des abstracts de dernière minute du congrès.
68 patientes asiatiques ont participé à MONALEESA-2, elles représentaient 10% de la population totale. La PFS a également été significativement prolongée par l’ajout de ribociclib, le hazard ratio étant de 0,298 (IC à 95% : 0,134-0,662). 26% dans le groupe ribociclib contre 64% dans le groupe placebo ont arrêté le traitement, le plus souvent en raison de la progression de la maladie, mais aussi dans 3% des cas en raison d’effets secondaires (dans le bras verum).
Dans l’ensemble, les auteurs ont conclu que l’agent expérimental associé au létrozole pouvait prolonger la survie sans progression par rapport au traitement simple par l’inhibiteur de l’aromatase, même dans le sous-groupe asiatique, et ce à nouveau avec un profil de sécurité acceptable.
Source : ESMO, 7-11 octobre 2016, Copenhague ; ESMO ASIA, 16-19 décembre 2016, Singapour
Littérature :
- Reck M, et al : Pembrolizumab versus chimiothérapie pour le cancer du poumon non à petites cellules PD-L1 positif. N Engl J Med 2016 ; 375 : 1823-1833.
- Hortobagyi GN, et al : Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2016 ; 375 : 1738-1748.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2017 ; 5(1) : 34-36
