Dans le cadre du projet Atlas du génome du cancer, qui identifie toutes les anomalies génétiques dans tous les cancers connus, une nouvelle classification génétique moléculaire du cancer de l’estomac en quatre sous-types a été récemment proposée. Ce typage devrait permettre à l’avenir de nouvelles approches pour des thérapies ciblées basées sur les molécules. De nouvelles options thérapeutiques ont été discutées lors de la réunion annuelle des sociétés allemande, autrichienne et suisse d’hématologie et d’oncologie médicale.
(as) Le cancer de l’estomac est associé à un mauvais pronostic. Peu de choses ont changé à cet égard au cours des dernières années. Malgré les progrès des techniques de diagnostic, plus de 80% des tumeurs ne sont détectées qu’à des stades avancés. L’année 2014 pourrait toutefois marquer un changement de paradigme dans la compréhension de la maladie : Le cancer de l’estomac, traité jusqu’à présent comme une entité unique, se présente comme une maladie génétiquement complexe avec différents sous-types génétiques moléculaires.
Quatre sous-types
La classification du cancer de l’estomac basée sur la localisation de la tumeur ou l’histologie (adénocarcinome de la jonction œsophagienne, du fundus, du corps ou de l’antre) est désormais complétée par une classification génétique moléculaire, a rapporté le professeur David Cunningham, Londres. Les chercheurs du Cancer Genome Atlas Research Network ont analysé les biopsies de 295 patients atteints de cancer de l’estomac non traités pour déterminer l’état de méthylation de l’ADN, et ont séquencé l’ARN messager et le micro-ARN afin de déterminer quels gènes et protéines clés sont impliqués dans chaque cellule cancéreuse. Les résultats récemment publiés dans Nature suggèrent une classification en quatre sous-types [1].
Dans le premier sous-type, le virus d’Epstein-Barr (EBV) et des mutations dans la voie métabolique de l’oncogène PIK3CA ont été détectés. L’EBV est détecté dans environ 9% des cellules tumorales des cancers gastriques ; il est possible qu’il favorise le développement du cancer en collaboration avec le germe gastrique Helicobacter pylori. Le deuxième sous-type, MSI, est caractérisé par l’apparition d’une instabilité microsatellite. Le troisième sous-type, GS, se caractérise par une stabilité génomique avec une histologie diffuse et s’accompagne de mutations spécifiques. Le quatrième sous-type, CIN, est caractérisé par une instabilité chromosomique et se produit dans 50% des cas. Il n’est pas encore possible de savoir quelle sera la pertinence de cette classification dans le choix du traitement à l’avenir, selon Cunningham.
La chirurgie seule ne suffit pas
Un staging précis est indispensable dans le traitement du cancer de l’estomac. Même les tumeurs localisées sont traitées de manière multimodale. Comme la majorité des tumeurs sont diagnostiquées à un stade avancé, les cancers gastriques résécables nécessitent des approches thérapeutiques néoadjuvantes et adjuvantes en plus du traitement chirurgical. Dans l’étude britannique MAGIC portant sur 503 patients atteints d’un cancer gastrique opérable, le groupe dirigé par l’auteur principal Cunningham a montré que la chimiothérapie périopératoire à base d’épirubicine, de cisplatine et de 5-fluorouracile permettait d’obtenir une amélioration significative de la survie globale à cinq ans, de 23 à 36% [2]. Cela correspond à une augmentation de 13% du taux de survie à 5 ans. “Cependant, même avec une prise en charge chirurgicale optimale, le risque de dissémination microscopique demeure”, a déclaré Cunningham. “Le pronostic du patient dépend du staging après la chimiothérapie néoadjuvante”.
Nouveaux algorithmes et voies tumorales
Dans le cas du cancer de l’estomac métastasé, la chimiothérapie prolonge la survie et améliore le contrôle des symptômes, a rapporté le professeur Florian Lordick, directeur du centre universitaire de cancérologie de Leipzig. La combinaison d’un dérivé du platine et d’une fluoropyrimidine s’est révélée supérieure à la monothérapie. Le cisplatine peut être remplacé par l’oxaliplatine, moins toxique, et la capécitabine orale peut être utilisée à la place du 5-FU intraveineux. Dans certains pays, on utilise une triple combinaison avec du docétaxel ou de l’épirubicine – mais elle est associée à une toxicité accrue et n’est pas recommandée, dit-il.
Ces dernières années, la perspective moléculaire a été ajoutée au traitement du carcinome gastrique : Au lieu de traiter les carcinomes uniquement en fonction de la localisation de la tumeur, les connaissances en biologie moléculaire sur certaines voies tumorales aident à la décision thérapeutique. Dans environ 15 à 20% des cas, une surexpression de HER2 peut être détectée dans le carcinome gastrique, comme dans le carcinome mammaire. Dans une étude portant sur 594 patients atteints de cancer gastrique HER2-positif et dont la maladie était déjà métastasée, l’anticorps monoclonal trastuzumab, associé au cisplatine et à une fluoropyrimidine, a permis de prolonger la survie de 11 à 16 mois [3].
Stabilisation de la tumeur comme objectif du traitement de deuxième ligne
Lordick a qualifié de progrès pour la qualité de vie des patients atteints de cancer gastrique métastasé l’anticorps monoclonal ramucirumab, qui cible le récepteur 2 du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR2). L’inhibiteur de l’angiogenèse est le premier anticorps monoclonal destiné au traitement des patients atteints de cancer gastrique avancé. Cette substance peut être utilisée en monothérapie chez les patients dont la tumeur a progressé après un traitement de première ligne. Dans ce groupe de patients (n=355), le traitement par ramucirumab avait prolongé la survie globale médiane de 3,8 à 5,2 mois par rapport aux “meilleurs soins de support” [4]. Aucune nouvelle toxicité ou effet indésirable n’est apparu.
Source : Formation continue sur le carcinome gastrique, réunion annuelle des sociétés allemande, autrichienne et suisse d’hématologie et d’oncologie médicale (DGHO), 12 octobre 2014, Hambourg (D)
Littérature :
- The Cancer Genome Atlas Research Network : caractérisation moléculaire complète de l’adénocarcinome gastrique. Nature 2014 Sept ; 513 : 202-209.
- Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al : Chimiothérapie périopératoire versus chirurgie seule pour un cancer gastro-oesophagien résécable. N Engl J Med 2006 ; 355(1) : 11-20.
- Bang YJ, et al. : Trastuzumab en association avec la chimiothérapie versus chimiothérapie seule pour le traitement du cancer de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne avancé (ToGA) HER2-positif : un essai contrôlé randomisé de phase 3, en ouvert. Lancet 2010 ; 376(9742) : 687-697.
- Fuchs CS, et al : Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD) : an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2014 ; 383(9911) : 31-39.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2014 ; 2(10) : 27-28
