L'inhibition des JAK comme principe actif - une mise à jour

Les inhibiteurs de Janus kinase (JAK) constituent une nouvelle option thérapeutique prometteuse pour les patients adultes atteints d’eczéma atopique, compte tenu du soulagement rapide des démangeaisons et des lésions inflammatoires. Outre le baricitinib, désormais autorisé, plusieurs autres représentants des inhibiteurs JAK sont actuellement à un stade avancé d’essais cliniques.

Les inhibiteurs de JAK exercent leur effet de soulagement des symptômes en bloquant l’activité des Janus kinases. “Il s’agit d’une petite famille de tyrosine kinase composée de JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2”, explique le professeur Kamran Ghoreschi, de la clinique de dermatologie, vénérologie et allergologie, Charité- Universitätsmedizin Berlin, à l’occasion du congrès virtuel de la DDG de cette année [1]. Les Janus kinases (JAK) sont des enzymes qui transmettent les signaux intracellulaires des récepteurs de surface cellulaire pour un certain nombre de cytokines et de facteurs de croissance impliqués dans l’hématopoïèse, l’inflammation et les défenses immunitaires [2].

Blocage simultané de multiples signaux de cytokines

L’avantage des inhibiteurs de JAK est que l’inhibition d’une ou plusieurs kinases Janus permet de bloquer de nombreuses cytokines. Outre l’IL4 et l’IL13, les cytokines clés de la dermatite atopique sont l’IL22, l’IL31, l’IL33 ainsi que l’IL-TSLP et l’IFN-γ, explique le professeur Ghoreschi. Au sein de la voie de signalisation intracellulaire, les JAK phosphorylent et activent les transducteurs de signal et les activateurs de transcription (STAT), qui à leur tour activent l’expression des gènes au sein de la cellule. Le baricitinib module ces voies de signalisation en inhibant partiellement l’activité enzymatique de JAK1 et JAK2, réduisant ainsi la phosphorylation et l’activation des STAT. Dans des essais enzymatiques isolés, le baricitinib a inhibé l’activité de JAK1, JAK2, tyrosine kinase 2 (TYK2) et JAK3 avec des valeurs IC50 respectives de 5,9 ; 5,7 ; 53 et >400 nm (tableau 1). Le baricitinib (Olumiant®) [3]* a été le premier inhibiteur de JAK à être approuvé pour le traitement des patients adultes atteints de dermatite atopique modérée à sévère. Deux autres inhibiteurs JAK oraux, l’upadacitinib et l’abrocitinib, sont actuellement en cours d’évaluation dans le cadre d’essais cliniques de phase III [4].

* Autorisation de Swissmedic en février 2021

Le baricitinib a montré une réduction rapide et significative des symptômes

Dans l’étude de phase III (n=329) sur l’efficacité et la tolérance du baricitinib en association avec des corticostéroïdes topiques (TCS) de classe légère ou intermédiaire, une proportion significativement plus élevée de patients traités par baricitinib 4 mg et TCS, une réduction du prurit de ≥4 points sur le NRS prurit, ce qui correspond à un soulagement cliniquement significatif (p<0,001) [5]. A la semaine 16, 44% des participants à l’étude ont obtenu un soulagement cliniquement significatif du prurit avec la dose standard de baricitinib et de TCS, soit une proportion plus de deux fois supérieure à celle obtenue avec le placebo et les TCS (p<0,001) [5]. Les taux de réponse EASI75 au cours de l’étude (de la ligne de base à la semaine 16) sont présentés dans la figure 1.

Upadacitinib brille dans une étude de phase IIb

L’upadacitinib, un inhibiteur de JAK-1, fait également l’objet d’essais cliniques de phase III chez les adolescents et les adultes [6]. Dans l’étude de phase IIb (n=167), le médicament a démontré une nette supériorité par rapport au placebo. Alors que dans le groupe placebo, 9,8% des participants à l’étude ont atteint un EASI75 après 16 semaines, ce chiffre était de 69% sous upadacitinib 30 mg (1×/d) et de 52,4% sous upadacitinib 15 mg (1×/d). Une amélioration significative a également été obtenue en termes de réduction du prurit, de 48% à la dose la plus faible (15 mg) d’upadacitinib et de 68,9% à la dose la plus élevée (30 mg), contre 9,7% dans le groupe placebo [7]. Comme le baricitinib, le profil d’innocuité de l’upadacitinib s’est révélé relativement favorable jusqu’à présent et les effets secondaires ont été comparables. De même, aucune augmentation des événements thromboemboliques n’a été rapportée à ce jour [8].

Abrocitinib : données de phase III déjà disponibles

Les données de l’étude de phase III sur l’abrocitinib, un autre inhibiteur sélectif de JAK1, ont montré des résultats très prometteurs chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus [6,9]. Les patients ont reçu de l’abrocitinib 100 mg, 200 mg ou un placebo une fois par jour pendant 12 semaines. Le critère d’évaluation principal, une amélioration de 75% de l’EASI, a été atteint par 40% des participants à l’étude dans le groupe 100 mg et 63% de ceux du groupe 200 mg, contre 12% des patients du groupe placebo. Cette étude a également montré une amélioration rapide et significative des démangeaisons. Après 12 semaines, 38% des patients du groupe 100 mg et 57% des patients du groupe 200 mg ont présenté une amélioration d’au moins 4 points sur l’échelle de démangeaison, contre 15% des patients du groupe placebo. Le spectre des effets secondaires est largement similaire à celui des autres inhibiteurs JAK (sensibilité aux infections, nausées, infections herpétiques (simplex) récurrentes et troubles gastro-intestinaux). [10].

Congrès : Réunion DDG 2021

Littérature :

Ghoreschi K : Conventionnels et innovations. S09 : Track Inflammations : La dermatite atopique et le psoriasis en tant que maladies systémiques. Congrès DDG 2021, 17.04.2021.
EMA : Olumiant, information sur le produit, www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/olumiant-epar-product-information_de.pdf
(dernière consultation 21/04/2021)
Information professionnelle Olumiant®, www.swissmedicinfo.ch, (dernière consultation 08.04.2021)
Nezamololama N, et al : Emerging systemic JAK inhibitors in the treatment of atopic dermatitis : a review of abrocitinib, baricitinib, and upadacitinib. Contexte des médicaments. 2020 ; 9:2 020-8-5. doi:10.7573/dic.2020-8-5
Reich K, et al : Efficacité et sécurité du baricitinib associé à des corticostéroïdes topiques pour le traitement de la dermatite atopique modérée à sévère. Un essai clinique randomisé. JAMA Dermatol 2020 ; 156(12) : 1333-1343.
Quint T, Bangert C : Thérapie biologique de la dermatite atopique. à fleur de peau 2021 ; 20 : 37-44.
Guttman-Yassky E, et al : Upadacitinib in adults with moderate to severe atopic dermatitis : 16-week results from a randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2020 ; 145(3) : 877-884.
Fleischmann R, et al. : Upadacitinib versus placebo ou ada-limumab chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et présentant une réponse inadéquate au méthotrexate : résultats d’un essai contrôlé randomisé en double aveugle de phase III. Arthritis Rheumatol 2019 ; 71(11) : 1788-1800.
Silverberg JI, et al : Efficacité et sécurité de l’abrocitinib chez les patients atteints de dermatite atopique modérée à sévère : un essai clinique randomisé. JAMA Dermatol. 2020 ; 156(8) : 863-873. doi:10.1001/jamadermatol.2020.1406.
Simpson EL, et al. : Efficacité et sécurité de l’abrocitinib chez les adultes et les adolescents atteints de dermatite atopique modérée à sévère (JADE MONO-1) : un essai multicentrique, en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo, de phase 3. Lancet 2020 ; 396(10246) : 255-266.