Le professeur Ludwig Kappos, Bâle, a présidé le comité de pilotage des deux études ASCLEPIOS I et II avec le professeur M.D. Stephen L. Hauser, directeur de l’UCSF Weill Institute for Neurosciences, San Francisco/ USA. Ces études ont comparé l’ofatumumab au tériflunomide chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP). [1]. Dans l’interview qui suit, il décrit les caractéristiques spécifiques de cet anticorps anti-CD20, explique les principaux résultats de l’étude et décrit son expérience personnelle avec l’ofatumumab.
Prof. Dr.med. Dr.h.c.mult. Ludwig Kappos, directeur du Centre de recherche en neuroimmunologie clinique et des neurosciences de Bâle (RC2NB)
Professeur Kappos, en quoi le mécanisme d’action de l’ofatumumab diffère-t-il de celui des autres anticorps utilisés dans la SEP ?
L’ofatumumab est un anticorps qui déploie les cellules B. Il s’agit d’une molécule qui se fixe sur les cellules cancéreuses. Cela signifie qu’en se liant au CD20, il entraîne la destruction des cellules B en périphérie. Cependant, les stades précoces et tardifs de développement des cellules B sont exclus, car ils n’expriment pas le récepteur CD20. Ce phénomène est également utilisé pour expliquer la bonne tolérance à long terme des autres anticorps anti-CD20.2-4 Cependant, à la différence des autres anticorps anti-CD20, l’ofatumumab se lie aux deux composants extracellulaires du récepteur CD20, et non à un seul.5 De ce fait, la similitude entre le rituximab et l’ocrelizumab, par exemple, est beaucoup plus grande en ce qui concerne le site de liaison, alors que l’ofatumumab est différent à cet égard. Cependant, les implications pour l’effet que nous recherchons dans la SEP ne sont pas encore très claires.
Le fait que l’ofatumumab soit un anticorps entièrement humain joue-t-il un rôle ?
En ce qui concerne le mécanisme d’action, je ne pense pas. On pourrait toutefois supposer que la substance est ainsi mieux tolérée, car le système immunitaire humain a moins de points de départ pour reconnaître l’ofatumumab comme étranger et réagir contre lui.6 En théorie, c’est certainement un avantage. Nous manquons de données issues de comparaisons directes pour savoir quelle est la différence réelle en pratique par rapport aux autres anticorps, en particulier les anticorps humanisés.
Quels sont, selon vous, les résultats les plus importants des deux études ASCLEPIOS en ce qui concerne l’efficacité de l’ofatumumab dans le RMS ?
L’efficacité de l’ofatumumab dans le RMS est certainement très impressionnante.1 Un avantage en termes d’évaluation de l’efficacité est que l’ofatumumab a été comparé à un médicament qui n’a pas ou très peu d’effets secondaires spécifiques à la substance.7-9 Cela signifie que l’aveugle était certainement plus efficace dans l’étude que si, par exemple, un interféron – avec les effets secondaires grippaux et locaux connus de l’injection – avait été utilisé comme substance de comparaison.10, 11 En plus des effets secondaires locaux et systémiques relativement faibles de l’ofatumumab1 lui-même, cela signifie que l’on peut probablement s’appuyer sur une plus grande fiabilité des évaluations effectuées par les patients et également par les médecins de l’étude. Concrètement, dans les études comparant l’ofatumumab au tériflunomide dans une population de RMS actifs, l’ofatumumab a permis une réduction du taux annuel de poussées de 50 à 60 %, selon l’étude ASCLEPIOS considérée.1 En outre, un effet sur la progression du handicap a également été observé. L’incidence de la progression du handicap confirmée était significativement réduite d’environ un tiers par rapport au tériflunomide – un médicament qui avait lui-même un effet démontré sur la progression du handicap par rapport au placebo dans les deux principales études d’homologation8, 9 .1 L’IRM a montré une suppression presque totale à totale des lésions actives sous ofatumumab.
Les lésions Gd-positives ont diminué de plus de 90 %. Les nouvelles lésions T2 ou les lésions qui s’agrandissent ont également été radicalement réduites.1 La variation du volume cérébral au cours du temps n’a pas été affectée de manière significativement différente par rapport au tériflunomide.1 Il faut dire que le tériflunomide a montré un effet positif sur la réduction du volume par rapport au placebo dans d’autres études.12 Dans les études ASCLEPIOS, il était également prévu dès le départ de mesurer les chaînes légères de neurofilaments dans le sérum en tant que paramètre cible secondaire important, une mesure spécifique désormais bien établie des dommages neuroaxonaux ou de leur protection par l’ofatumumab. Un effet significatif a été observé dans les deux études ASCLEPIOS, où l’ofatumumab a pratiquement normalisé ce marqueur. L’effet apparaît dès trois mois et est pratiquement identique à celui d’une population normale à 12 et 24 mois.1 Cela signifie que nous avons ici une preuve claire qu’il existe également un effet positif de l’ofatumumab sur l’intégrité des tissus.
Quels sont les points pertinents concernant la sécurité de l’ofatumumab ?
Je pense qu’il est important pour les patients de savoir qu’ils n’ont pas besoin de médicaments d’accompagnement pour atténuer une quelconque réaction allergique lors de l’initiation du traitement par l’ofatumumab.2 Contrairement aux anticorps perfusés, pour lesquels des mesures prophylactiques doivent être appliquées de manière systématique dès le début du traitement et, dans certains cas, tout au long de celui-ci.3 De plus, les patients peuvent généralement poursuivre les injections sous-cutanées d’ofatumumab à domicile sans problème après la première injection. Au cours de la période d’observation que nous avons couverte jusqu’à présent pour l’ofatumumab, aucune différence n’a été observée par rapport au profil d’effets secondaires connu dans les études contrôlées en ce qui concerne la sensibilité aux infections. De même, l’effet sur l’incidence des tumeurs malignes, initialement redouté sur la base des observations faites avec d’autres anticorps anti-CD20, n’a pas été confirmé.13
Dans quelle mesure la population de patients dans les deux études reflète-t-elle bien les patients traités par les neurologues suisses ?
Je pense que les deux études ont porté sur une population assez typique de patients souffrant d’une SEP active rémittente. La plupart d’entre eux souffraient de la maladie depuis plusieurs années, et pour environ un tiers d’entre eux, le diagnostic remontait à moins de trois ans.1, 14 La similitude avec la population de la SEP vue par un neurologue ici en Suisse est donc assez grande.
Quels sont les patients les plus susceptibles d’être traités par l’ofatumumab ?
Je pense que les médicaments dépléteurs de cellules B sont les premiers à permettre de maintenir le seuil d’utilisation d’un traitement très efficace à un niveau bas. Cela signifie que la tendance est de plus en plus à un traitement précoce avec ces médicaments très efficaces.15 En fin de compte, il s’agit du premier principe actif vraiment très efficace, qui est également bien toléré et que l’on peut administrer en toute bonne conscience à des personnes qui sont encore peu touchées par la maladie.3, 14, 15, 18 Ceci dans le but de les préserver des malheurs à venir. C’est certainement un point essentiel. Grâce à la possibilité d’injection sous-cutanée, et donc à l’absence de perfusion tous les six mois, l’ofatumumab est peut-être aussi un peu plus accessible.2, 3 Les patients doivent toutefois décider individuellement, avec leur neurologue, du traitement qui leur convient le mieux.
Quelles sont les précautions à prendre avant de commencer un traitement par l’ofatumumab ?
Si le début du traitement n’est pas extrêmement urgent, on administrerait par exemple à l’heure actuelle d’abord le vaccin Corona aux patients et on ne commencerait le traitement que deux semaines après la fin de la vaccination. C’est la recommandation générale.2 En général, les infections chroniques sont recherchées, les antécédents de vaccination sont collectés et les lacunes de vaccination sont comblées dans la mesure du possible avant d’initier le traitement. Avant le début du traitement, une analyse sanguine différentielle (dans certains centres, une analyse FACS est également demandée) permet d’analyser sommairement s’il existe des signes d’immunodéficience.2
Le traitement antérieur reçu par les patients avant l’utilisation de l’ofatumumab a-t-il une incidence ? Y a-t-il une distance à respecter ?
Il n’existe pas encore de données à ce sujet, mais dans les études ASCLEPIOS, certaines distances ont été respectées.1 Normalement, il ne faut respecter une distance que par rapport à d’autres thérapies déplétives, par exemple l’alemtuzumab, qui n’est pas très utilisé, ou les cytostatiques. Si quelqu’un passe de l’ocrelizumab à l’ofatumumab, on ne commencerait pas le nouveau traitement avant la fin des six mois suivant la dernière dose d’ocrelizumab. Il n’y aurait normalement pas de distance plus grande avec les médicaments oraux. Dans le cas du tériflunomide, il est recommandé de procéder à un drainage de la substance. Une fois l’élimination terminée, l’ofatumumab peut être commencé immédiatement. Il n’existe pas de recommandations aussi claires pour les modulateurs de récepteurs S1P. Nous disons nous-mêmes que les lymphocytes doivent être à peu près normaux avant de commencer.2
Selon vous, à quel moment de l’algorithme thérapeutique de la SEP l’ofatumumab devrait-il être idéalement utilisé ?
L’ofatumumab fait partie des médicaments dont il faut envisager l’utilisation précoce. Dans le cadre de l’indication officielle du médicament, nous ne voyons aucune restriction à cet égard.2 L’hypothèse, qui s’impose d’ailleurs sur la base des analyses de sous-groupes, est qu’un traitement précoce est probablement encore plus efficace qu’un traitement tardif.14,15 De ce fait, l’ofatumumab est certainement un médicament que je propose moi-même en première ligne.
Qu’est-ce que cela signifie pour les patients et les neurologues d’avoir l’ofatumumab comme option thérapeutique supplémentaire ?
Je pense que dans l’ensemble, les médicaments déplétifs des cellules B ont facilité l’utilisation d’un traitement très efficace dès le début. La facilité d’administration par voie sous-cutanée et la bonne tolérance de l’ofatumumab rendent cela encore plus facile.2
Quelle est votre expérience personnelle de l’ofatumumab jusqu’à présent ?
Dans l’ensemble, l’ofatumumab se révèle très bien toléré. Pour les patients qui souhaitent conserver un mode de vie normal, le traitement n’implique pas de contraintes ou d’obligations particulières.2 L’ofatumumab, par exemple, n’est pas comparable, en termes de tolérance, à des médicaments comme les interférons, qui nécessitent des injections plus fréquentes et peuvent entraîner des réactions locales et des effets secondaires de type grippal.10,11
Il existe en Suisse plus de douze options de traitement modificateur de la maladie, classées comme modérément ou hautement efficaces. L’ofatumumab est-il encore nécessaire ?
On aurait presque envie de demander le contraire. Combien de médicaments sont encore nécessaires maintenant que l’ofatumumab est disponible ? Le principe d’action de l’anticorps et l’expérience acquise jusqu’à présent ont le potentiel de faire de l’ofatumumab un game changer. Avec une réserve toutefois : nous ne disposons pas encore de données à long terme. La SEP dure 30 ans ou plus, et probablement 50 ans ou plus si nous la traitons bien. De ce point de vue, la vigilance de toutes les parties prenantes est certainement encore nécessaire. Mais jusqu’à présent, rien ne nous indique que l’ofatumumab et les autres thérapies de déplétion des cellules B nous font prendre une hypothèque que nous ne pourrons pas payer à la fin.13
Cet article a été réalisé par Novartis Pharma Schweiz AG, Suurstoffi 14, 6343 Rotkreuz
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KESIMPTA® Solution injectable dans un Stylo prêt à l’emploi ▼ Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire. Pour plus d’informations, voir l’information professionnelle/patiente Kesimpta sur www.swissmedicinfo.ch. Z : 1stylo prérempli contient 20 mg d’ofatumumab dans 0,4 ml de solution pour injection sous-cutanée (50 mg/ml). I : Kesimpta est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de formes actives de sclérose en plaques (SEP) évoluant par poussées. D : 20 mg en injection sous-cutanée : administration initiale aux semaines 0, 1 et 2, suivie d’administrations mensuelles, en commençant à la semaine 4. CI : hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique Composition, patients fortement immunodéprimés, présence d’une infection active, maladies malignes actives connues, début du traitement pendant la grossesse. VM : Mises en garde et précautions concernant les réactions liées à l’injection, les infections, la leuco-encéphalopathie multifocale progressive, la réactivation du virus de l’hépatite B, le traitement des patients hautement immunodéprimés, le traitement par immunosuppresseurs avant, pendant ou après le traitement par l’ofatumumab, les vaccinations, les tumeurs malignes. IA : La déplétion des cellules B peut réduire la réponse immunitaire aux vaccins. Les éventuels effets immunosuppresseurs additifs lors du passage d’autres traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs à Kesimpta doivent être pris en compte. EI : Très fréquent : infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies urinaires, céphalées, réactions au site d’injection (locales), réactions liées à l’injection (systémiques). Fréquents : herpès oral, diminution des taux sériques d’immunoglobuline M (IgM). P : 1stylo prêt à l’emploi de 0,4 ml. Catégorie de distribution : [B]. Pour plus d’informations, consultez www.swissmedicinfo.ch. Mise à jourde l’information : janvier 2021 V01. Novartis Pharma Schweiz AG, Risch ; adresse : Suurstoffi 14, 6343 Rotkreuz, tél. 041 763 71 11
