El Prof. Dr. med. Ludwig Kappos, de Basilea, junto con el Prof. Stephen L. Hauser, M.D., Director del Instituto Weill de Neurociencias de la UCSF, San Francisco/ EE.UU., presidieron el Comité Directivo de los dos estudios ASCLEPIOS I y II. Estos estudios investigaron el ofatumumab en comparación con la teriflunomida en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante (EMR). [1]. En la siguiente entrevista, describe las propiedades específicas de este anticuerpo anti-CD20, explica los resultados de los estudios más importantes y describe su experiencia personal con el ofatumumab.
Prof. Dr. med. Dr.h.c.mult. Ludwig Kappos, Jefe del Centro de Investigación de Neuroinmunología Clínica y Neurociencia de Basilea (RC2NB)
Prof. Kappos, ¿en qué se diferencia el mecanismo de acción del ofatumumab del de otros anticuerpos utilizados en la EM?
El ofatumumab es un anticuerpo depletor de células B. Es decir, al unirse al CD20, provoca la destrucción de las células B en la periferia. Sin embargo, esto deja fuera las fases de desarrollo temprano y tardío de las células B, ya que no expresan el receptor CD20. Esto también se utiliza con los otros anticuerpos CD20 como explicación de la tolerabilidad a largo plazo bastante buena de este grupo de sustancias.2-4 Sin embargo, a diferencia de los otros anticuerpos CD20, el ofatumumab se une a ambos componentes extracelulares del receptor CD20, no sólo a uno.5 Esto significa, por ejemplo, que la similitud entre el rituximab y el ocrelizumab es mucho mayor en cuanto al sitio de unión, mientras que el ofatumumab difiere en este aspecto. Sin embargo, aún no está tan claro qué implicaciones tiene esto para el efecto que deseamos en la EM.
¿Importa que el ofatumumab sea un anticuerpo totalmente humano?
En cuanto al mecanismo de acción, probablemente no. Sin embargo, cabría suponer que esto hace que la sustancia se tolere mejor porque el sistema inmunitario humano tiene menos puntos de partida para reconocer el ofatumumab como extraño y reaccionar contra él.6 En teoría, esto es sin duda una ventaja. Cuán grande es realmente la diferencia en la práctica con respecto a los otros, especialmente los anticuerpos humanizados, es algo sobre lo que carecemos de datos procedentes de comparaciones directas.
En su opinión, ¿cuáles son los resultados más importantes de los dos estudios ASCLEPIOS con respecto a la eficacia del ofatumumab en el EMR?
La eficacia del ofatumumab en el EMR es sin duda muy impresionante.1 Una ventaja en cuanto a la evaluación de la eficacia es que el ofatumumab se comparó con un fármaco que no tiene efectos secundarios específicos del compuesto o tiene muy pocos.7-9 Esto significa que el cegamiento en el estudio fue sin duda mejor que si, por ejemplo, se hubiera utilizado un interferón -con los conocidos efectos secundarios gripales y locales de la inyección- como sustancia comparativa.10, 11 Además de los efectos secundarios locales y sistémicos relativamente bajos del propio ofatumumab1 , esto significa que probablemente se puede confiar en una mayor fiabilidad de las evaluaciones de los pacientes y también de los médicos del estudio. En concreto, en los ensayos, el ofatumumab logró una reducción del 50-60% en la tasa anual de recaídas en comparación con la teriflunomida en una población con EMR activo, dependiendo de cuál de los dos ensayos ASCLEPIOS se mire.1 También hubo un efecto sobre la progresión de la discapacidad. La incidencia de la progresión de la discapacidad confirmada se redujo significativamente en aproximadamente un tercio en comparación con la teriflunomida, un fármaco que en sí mismo tuvo un efecto probado sobre la progresión de la discapacidad en comparación con el placebo en ambos ensayos pivotales8, 9 .1 La IRM mostró una supresión de casi completa a total de las lesiones activas con ofatumumab.
Las lesiones Gd-positivas disminuyeron más del 90 %. Las lesiones T2 nuevas o en aumento también se redujeron radicalmente.1 No fue significativamente diferente de la teriflunomida el cambio en el volumen cerebral a lo largo del tiempo.1 Cabe señalar que la teriflunomida ha mostrado un efecto positivo en la reducción de volumen en otros estudios en comparación con el placebo.12 En los ensayos ASCLEPIOS también se planificó desde el principio medir las cadenas ligeras de neurofilamentos en suero como un importante parámetro objetivo secundario, una medida específica ya establecida del daño neuroaxonal o de su protección por el ofatumumab. Aquí se produjo un efecto claro, con una normalización virtual de este marcador bajo ofatumumab en ambos estudios ASCLEPIOS. El efecto aparece ya a los tres meses y se sitúa prácticamente al nivel de una población normal a los 12 y 24 meses.1 Esto significa que aquí tenemos pruebas claras de que también existe un efecto positivo del ofatumumab con respecto a la integridad de los tejidos.
¿Qué puntos son relevantes en relación con la seguridad del ofatumumab?
Creo que es importante que los pacientes sepan que no necesitan ninguna medicación concomitante para amortiguar cualquier reacción alérgica al iniciar la terapia con ofatumumab.2 Esto contrasta con los anticuerpos infundidos, para los que deben utilizarse medidas profilácticas de forma sistemática desde el principio y, en algunos casos, incluso en el curso posterior del tratamiento.3 Los pacientes también suelen poder continuar con las inyecciones subcutáneas de ofatumumab en casa sin problemas después de la primera inyección. En el periodo de observación que hemos estudiado hasta ahora para el ofatumumab, no hubo diferencias en comparación con el perfil de efectos secundarios conocido por los estudios controlados en lo que respecta a la susceptibilidad a las infecciones. Tampoco se confirmó un efecto sobre la incidencia de neoplasias malignas, temido inicialmente a partir de observaciones con otros anticuerpos anti-CD20.13
¿En qué medida la población de pacientes de los dos estudios refleja a los pacientes tratados por los neurólogos suizos?
Creo que ambos estudios captaron una población bastante típica de pacientes con EM activa remitente-recurrente. La mayoría padecía la enfermedad desde hacía varios años, y en cerca de un tercio de los pacientes el diagnóstico se produjo hace menos de tres años.1, 14 La similitud con la población con EM atendida por un neurólogo aquí en Suiza es, por tanto, bastante elevada.
¿Qué pacientes son especialmente adecuados para el tratamiento con ofatumumab?
Creo que los fármacos que agotan las células B son los primeros que permiten mantener bajo el umbral de utilización de un tratamiento altamente eficaz. Esto significa que la tendencia es cada vez más hacia el tratamiento precoz con estos fármacos altamente eficaces.15 En definitiva, se trata del primer principio activo realmente muy eficaz que además se tolera bien y que puede administrarse con la conciencia tranquila incluso a personas que aún están poco afectadas por la enfermedad.3, 14, 15, 18 Esto con el objetivo de protegerles de daños en el futuro. Se trata sin duda de un punto esencial. Gracias a la posibilidad de inyección subcutánea, y por tanto a la ausencia de gastos para una infusión cada seis meses, el ofatumumab es quizá también algo más accesible.2, 3 Sin embargo, los pacientes deben decidir individualmente con su neurólogo qué terapia les conviene más.
¿Qué debe tenerse en cuenta antes de iniciar el tratamiento con ofatumumab?
Si el inicio de la terapia no es extremadamente urgente, en el mundo actual, por ejemplo, primero se administraría a los pacientes la vacuna Corona y después no se iniciaría la terapia hasta dos semanas después de completar la vacunación. Esta es la recomendación general.2 Por lo general, se buscan infecciones crónicas, se hace un historial de vacunación y se cierran las brechas de vacunación en la medida de lo posible antes de iniciar el tratamiento. También se utiliza un recuento sanguíneo diferencial, y en algunos centros un análisis FACS, para analizar a grandes rasgos si existen indicios de inmunodeficiencia antes de iniciar la terapia.2
¿Importa la terapia previa que hayan recibido los pacientes antes de utilizar ofatumumab? ¿Hay que guardar las distancias?
Hasta ahora no existen datos al respecto, pero en los estudios ASCLEPIOS se observaron ciertas distancias.1 Normalmente, sólo es necesario mantenerse a distancia de otras terapias depletoras, por ejemplo del alemtuzumab, que no se utiliza muy a menudo, o de los fármacos citostáticos. Si a alguien se le cambia de ocrelizumab a ofatumumab, no se iniciaría la nueva terapia antes de que transcurran seis meses desde la última dosis de ocrelizumab. Normalmente no se mantiene una distancia mayor con los medicamentos orales. En el caso de la teriflunomida, se recomienda enjuagar la sustancia. Una vez completada la eliminación, el ofatumumab puede iniciarse inmediatamente. No existen recomendaciones tan claras para los moduladores de los receptores de S1P. Nosotros mismos decimos que los linfocitos deben estar cerca de lo normal antes de empezar.2
¿En qué punto del algoritmo terapéutico de la EM cree que debería utilizarse idealmente el ofatumumab?
El ofatumumab es uno de esos fármacos que debe considerar utilizar desde el principio. Dentro del ámbito de la indicación oficial del medicamento, no vemos ninguna restricción a este respecto.2 La hipótesis, que también se desprende de los análisis de subgrupos, es que el tratamiento precoz es probablemente aún más eficaz que el tardío.14,15 Por lo tanto, el ofatumumab es sin duda un fármaco que yo también ofrezco en primera línea.
¿Qué significa tanto para los pacientes como para los neurólogos disponer de ofatumumab como otra opción de tratamiento?
Creo que con los fármacos depletores de células B se ha hecho más fácil en general utilizar una terapia muy eficaz desde el principio. La facilidad de administración subcutánea y la buena tolerabilidad del ofatumumab lo hacen aún más fácil.2
¿Cuál es su propia experiencia con el ofatumumab hasta el momento?
En general, el ofatumumab demuestra ser muy bien tolerado. Para los pacientes que desean mantener su estilo de vida normal, el tratamiento no implica ningún requisito ni carga especial.2 El ofatumumab, por ejemplo, no puede compararse en términos de tolerabilidad con fármacos como los interferones, que deben inyectarse con mayor frecuencia y pueden provocar reacciones locales y efectos secundarios similares a los de la gripe.10,11
En Suiza existen más de doce opciones de tratamiento modificador de la enfermedad clasificadas como moderadamente o altamente eficaces. ¿Es necesario el ofatumumab?
A uno casi le gustaría preguntar lo contrario. ¿Cuántos de los fármacos anteriores sigue necesitando ahora que dispone de ofatumumab? El modo de acción del anticuerpo y la experiencia acumulada hasta la fecha tienen el potencial de convertir al ofatumumab en un revulsivo. Sin embargo, con una restricción, ya que aún no disponemos de datos a largo plazo. La esclerosis múltiple dura 30 años o más y si la tratamos bien probablemente 50 años o más. Desde este punto de vista, sin duda sigue siendo necesaria la vigilancia por parte de todos los implicados. Pero hasta ahora, no tenemos pruebas de que estemos asumiendo una hipoteca con el ofatumumab y otras terapias depletoras de células B que no podamos pagar al final.13
Este artículo fue realizado por Novartis Pharma Schweiz AG, Suurstoffi 14, 6343 Rotkreuz, Suiza
Referencias: 1 Hauser SL et al. Ofatumumab frente a teriflunomida en la esclerosis múltiple. N Engl J Med. 2020;383(6):546-557. 2 Información especializada KESIMPTA® (ofatumumab), www.swiss- medicinfo.ch; a partir de enero de 2021. 3 Información profesional Ocrevus® (ocrelizumab). www.swissmedicinfo.ch; a partir de abril de 2021. 4 Hauser SL et al. Seguridad del ocrelizumab en la esclerosis múltiple: análisis actualizado en pacientes con esclerosis múltiple recidivante y primaria progresiva. Presentado en la 8ª Reunión Conjunta ACTRIMS-ECTRIMS, MSVirtual2020, 11-13 de septiembre de 2020, ePoster P0389. 5 Klein C et al. Interacciones epitópicas de anticuerpos monoclonales dirigidos contra CD20 y su relación con las propiedades funcionales. MAbs. 2013;5(1):22-33. 6 Ruuls SR et al. Nuevas terapias con anticuerpos humanos: la era de los Umabs. Biotechnol J. 2008;3(9-10):1157-1171. 7 Información especializada Aubagio® (teriflunomida). www.swissmedicinfo.ch; a partir de febrero de 2021. 8 O’Connor P et al. Ensayo aleatorizado de teriflunomida oral para la esclerosis múltiple recidivante. N Engl J Med. 2011;365(14):1293-303. 9 Confavreux C et al. Teri- flunomida oral para pacientes con esclerosis múltiple recidivante (TOWER): un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase 3. Lancet Neurol. 2014;13(3):247-256. 10 Información técnica Rebif® (interferón beta-1a). www.swissmedicinfo.ch; a partir de febrero de 2020. 11 Información técnica Avonex® (interferón beta-1a). www.swissmedicinfo.ch; a partir de julio de 2020. 12 Vermersch P et al. Teriflunomida frente a interferón beta-1a subcutáneo en pacientes con esclerosis múltiple recidivante: un ensayo de fase 3 aleatorizado y controlado. Mult Scler. 2014;20(6):705-16. 13 Cross A et al. Experiencia de seguridad con la exposición prolongada a ofatumumab en pacientes con esclerosis múltiple recidivante a partir de ensayos clínicos de fase 2 y 3. Presentado en la 8ª Reunión Conjunta ACTRIMS-ECTRIMS, MSVirtual2020, 11-13 de septiembre de 2020, ePoster P0234. 14 Gärtner J et al. Beneficio-riesgo del ofatumumab en pacientes con esclerosis múltiple recidivante precoz sin tratamiento. Presentado en la 8ª Reunión Conjunta ACTRIMS-ECTRIMS, MSVirtual2020, 11-13 de septiembre de 2020, ePoster P0192. 15 Stankiewicz J et al. Un argumento a favor del uso generalizado de tratamientos de alta eficacia en la esclerosis múltiple precoz. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020;7(1):636. 16 Schmierer K et al. Tratamiento modificador de la enfermedad altamente eficaz como terapia inicial de la EM. Curr Opin Neurol. 2021;34(3):286-294. 17 Samjoo IA et al. Comparación del ofatumumab y otras terapias modificadoras de la enfermedad para la esclerosis múltiple recidivante: un metaanálisis en red. J Comp Eff Res. 2020;9(18):1255-1274. 18 Hauser SL y Cree BAC. Tratamiento de la esclerosis múltiple: una revisión. Am J Med. 2020;133(12):1380-1390.e2
KESIMPTA® Solución de inyección en a Pluma lista para usar ▼ Este medicamento está sujeto a vigilancia adicional. Para más información, consulte el resumen de características del producto/información para el paciente de Kesimpta en www.swissmedicinfo.ch. Z: 1pluma precargada contiene 20 mg de ofatumumab en 0,4 ml de solución para inyección subcutánea (50 mg/ml). I: Kesimpta está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con formas recidivantes activas de esclerosis múltiple (EM). D: 20 mg en inyección subcutánea: Administración inicial en las semanas 0, 1 y 2, seguida de administraciones mensuales posteriores, a partir de la semana 4. KI: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes enumerados en la sección de composición, pacientes gravemente inmunodeprimidos, presencia de infección activa, neoplasias malignas activas conocidas, inicio de la terapia durante el embarazo. VM: Advertencias y precauciones relativas a reacciones relacionadas con la inyección, infecciones, leucoencefalopatía multifocal progresiva, reactivación del virus de la hepatitis B, tratamiento de pacientes muy inmunodeprimidos, tratamiento con inmunosupresores antes, durante o después del tratamiento con ofatumumab, vacunaciones, neoplasias malignas. IA: La depleción de células B puede reducir la respuesta inmunitaria a la vacunación. Deben tenerse en cuenta los posibles efectos inmunosupresores aditivos al cambiar de otras terapias inmunosupresoras o inmunomoduladoras a Kesimpta. UW: Muy frecuentes: infección del tracto respiratorio superior, infección del tracto urinario, dolor de cabeza, reacciones en el lugar de inyección (locales), reacciones relacionadas con la inyección (sistémicas). Común: herpes oral, disminución de los niveles séricos de inmunoglobulina M (IgM). P: 1pluma precargada de 0,4 ml. Categoría Levy: [B]. Puede encontrar más información en www.swissmedicinfo.ch. Estado de lainformación: enero de 2021 V01. Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; dirección: Suurstoffi 14, 6343 Rotkreuz, Tel. 041 763 71 11
