Manifestations extra-intestinales des maladies inflammatoires de l’intestin (MICI)

Les principaux symptômes des maladies inflammatoires de l’intestin (MICI) sont une diarrhée chronique (>4 semaines), des douleurs abdominales, des selles sanglantes et une perte de poids rapide. Les MICI sont souvent intermittentes, avec des phases actives alternant avec des phases inactives, et dans d’autres cas, elles ont une évolution chronique-active. La maladie de Crohn (MC) et la colite ulcéreuse (CU) sont les principaux sous-types de MICI – ce sont des maladies systémiques associées à des manifestations extra-intestinales et à des comorbidités en plus des complications intestinales.

Cet article de formation est basé sur la série de formations «IBDmatters», module d’apprentissage électronique 2, «Manifestations extra-intestinales et comorbidités» [1,2]. Le module 1 portait sur la pharmacothérapie de pointe; l’article correspondant est paru dans Hausarzt Praxis 1/2021 [1].

Les principaux symptômes des maladies inflammatoires de l’intestin (MII) sont une diarrhée chronique (>4 semaines), des douleurs abdominales, des selles sanglantes et une perte de poids rapide. Les MICI sont souvent intermittentes, avec des phases actives alternant avec des phases inactives, et dans d’autres cas, elles ont une évolution chronique-active. La maladie de Crohn (MC) et la colite ulcéreuse (CU) sont les principaux sous-types de MII – ce sont des maladies systémiques associées à des manifestations extra-intestinales et à des comorbidités en plus des complications intestinales. Les manifestations en dehors du tractus gastro-intestinal peuvent également avoir un impact massif sur la qualité de vie des patients atteints de MICI. La coopération multidisciplinaire est essentielle pour un traitement efficace. L’éventail des traitements disponibles aujourd’hui va des médicaments classiques aux produits biologiques et aux inhibiteurs de JAK les plus modernes. Par définition, la MEI est un processus inflammatoire en dehors du tractus gastro-intestinal. Contrairement à la MEI proprement dite, les complications extra-intestinales sont des conséquences des processus inflammatoires. Les exemples sont l’ostéoporose, les calculs rénaux, les calculs biliaires, les neuropathies périphériques. Les comorbidités associées aux MICI comprennent le psoriasis, le vitiligo, le diabète sucré de type 1 et les maladies thyroïdiennes auto-immunes.

EIM: Processus inflammatoires en dehors du tractus gastro-intestinal

La prévalence des manifestations extra-intestinales (MEI) est rapportée dans la littérature entre 6 et 47 % [3]. Les MEI classiques comprennent des symptômes rhumatismaux, des symptômes oculaires, des manifestations cutanées et des symptômes hépatobiliaires. Chez 25% des patients atteints de MICI, des manifestations extra-intestinales peuvent survenir avant même le diagnostic; chez la majorité des patients, elles se développent au cours de l’évolution de la maladie sous-jacente (Fig. 1) [3,4]. La présence d’une manifestation extra-intestinale augmente le risque de MEI supplémentaire [3]. Les formes classiques de manifestations extra-intestinales sont [5]:

Articulations et os: Spondyloarthrite, arthrite
Les yeux: Uvéite, épisclérite, sclérite
La peau: Erythème noueux, pyoderma gangraenosum
Le foie: Cholangite sclérosante primitive (CSP), hépatite auto-immune, cholangite biliaire primitive

MIE rhumatologiques: Selon les données de l’étude de cohorte suisse sur les MICI, l’arthrite est la manifestation extra-intestinale la plus fréquente. Dans la maladie de Crohn (MC), l’incidence était d’un tiers des participants à l’étude, et dans la colite ulcéreuse (CU), d’environ un cinquième [6]. Le type 1 («pauciarticulaire») touche principalement les grosses articulations, moins de 5. Les genoux, la cheville ou le poignet sont classiquement touchés, parfois aussi les coudes ou la hanche. Il est important de noter que ces symptômes apparaissent généralement parallèlement à l’activité de la maladie intestinale et qu’ils sont souvent autolimités et disparaissent en 10 semaines. Une autre caractéristique de l’arthrite de type 1 est que d’autres MEI sont souvent présentes, comme l’érythème noueux et l’uvéite. En revanche, les symptômes de type 2 sont indépendants de l’activité de la maladie MII et peuvent persister pendant des mois, voire des années. Ce sont surtout les petites articulations, au nombre de 5 ou plus, qui sont touchées. Elle touche principalement les petites articulations des mains ou des doigts (symétriques ou asymétriques). Dans la pratique clinique, cependant, on voit souvent des patients atteints de DI avec une forme mixte d’arthrite de type 1 et de type 2 comme MEI rhumatoïde.

MEI oculaire: Les maladies oculaires typiques sont l’uvéite, la sclérite ou l’épisclérite. Les symptômes de l’uvéite peuvent inclure des douleurs oculaires, une rougeur des yeux, des mouches volantes, une perte de la vision ou une combinaison de ces symptômes. La sclérite est une inflammation grave et destructrice de la sclère qui peut également menacer la vision. L’épisclérite est une inflammation du tissu situé entre la sclérotique et la conjonctive. Les symptômes comprennent une rougeur, un gonflement et une irritation de l’œil. L’incidence de la MEI oculaire serait de 2 à 29%. Les symptômes peuvent se manifester de manière unilatérale ou bilatérale.

MEI hépatobiliaire: En particulier, les maladies hépatiques auto-immunes (CSP, hépatite auto-immune, cholangite biliaire primaire) sont subsumées dans la MEI hépatobiliaire. D’autres complications des MICI peuvent inclure la stéatose ou la cholélithiase [5]. Il faut également tenir compte des valeurs anormales de la fonction hépatique associées à la prise de médicaments pour les MICI. La MEI hépatobiliaire la plus importante est la cholangite sclérosante primaire (CSP) [7,8]. Pour l’UC, la prévalence moyenne est d’environ 5%, pour la MC de 3 à 4%. Les hommes sont plus souvent touchés que les femmes. 90% des patients atteints de CSP souffrent de MII. La procédure de diagnostic standard est l’IRM (MRCP), parfois aussi l’ERCP. La mesure des phosphatases alcalines peut également être informative. Dans une étude de cohorte suédoise, 85% des patients atteints d’UC présentant des phosphatases alcalines sériques élevées étaient atteints de CSP [7]. Le prurit et la léthargie sont des symptômes associés courants. Environ 40 à 50% des patients atteints de CSP sont asymptomatiques au moment du diagnostic (âge moyen: 40–50 ans). La CSP est un facteur de risque majeur de cholangiocarcinome et de cancer colorectal. Des rétrécissements dominants (CAVE!) peuvent être une indication de cholangiocarcinome.

MEI cutané: Le pyoderma gangraenosum et l’ery-the-ma nodosum sont les MEI cutanés les plus courants. Le pyoderma gangraenosum est une nécrose cutanée chronique progressive neutrophile d’étiologie inconnue qui survient souvent dans le contexte d’une maladie systémique. Au début, on observe généralement une papule, une pustule ou un nodule érythémateux enflammé. La lésion finit par s’ulcérer et s’étend rapidement pour former une base nécrotique gonflée avec des marges rouge sombre à livide en relief. Les ulcères sont généralement stériles, aucune surinfection bactérienne ne se forme. Le sous-type ulcératif est le plus fréquent. Chez les patients de la cohorte suisse des MICI, les extrémités étaient le plus souvent touchées. Mais d’autres localisations comme le tronc ou le visage peuvent également être touchées. Une forme particulière de pyoderma gangraenosum est la pyostomatite végétans, qui se manifeste au niveau inguinal-axillaire et oral. L’apparition de cette maladie est indépendante de l’activité de la maladie dans les MICI. La prévalence serait de 1 à 12 % et tendrait à être plus fréquente dans les UC. L’érythème noueux est associé à des nodules ou à des plaques rouges, molles et douloureuses à la pression, en particulier dans la région prétibiale. Les manifestations cutanées peuvent être précédées de fièvre, de malaise et de douleurs articulaires, et parfois ces symptômes d’accompagnement sont présents en même temps. L’érythème noueux apparaît parallèlement à l’activité des MICI [3].

À quel stade des MICI les MEI apparaissent-elles et quels sont les facteurs de risque?

Il existe un large spectre de gènes impliqués dans les MICI, plus de 50% des loci génétiques associés aux MICI étant associés à d’autres maladies auto-immunes [9]. En ce qui concerne les pathomécanismes des manifestations extra-intestinales (MEI), il existe principalement les deux hypothèses suivantes: 1) Extension des réponses immunitaires à partir du tractus intestinal, par exemple réaction croisée déclenchée par des antigènes microbiens, 2) Processus inflammatoires indépendants dus à un état pro-inflammatoire. 25% des MEI surviennent en moyenne 5 mois (fourchette: 0-25) avant le diagnostic de MICI, 75% par la suite [3,10] (Fig. 1). L’implication clinique de ce constat est que les patients présentant des symptômes extra-intestinaux appropriés devraient être dépistés pour les MICI. On sait également que la prévalence de la MEI est en corrélation positive avec l’activité de la maladie dans les MICI.

L’un des facteurs de risque les plus importants pour l’apparition de la MEI est la présence d’une MICI active. Dans l’étude de cohorte suisse, l’incidence de l’arthrite chez les patients MC était de 45% chez ceux atteints de MICI actives contre 31% chez ceux atteints de maladie inactive (p=0,016). Les différences concernant l’uvéite (12% contre 5%, p=0,024) se sont également avérées significatives [6]. Le tableau 1 montre quelles MEI ont tendance à se manifester parallèlement aux MICI actives ou plutôt indépendamment de celles-ci [3]. Outre le fait que les MICI actives constituent le principal facteur de risque (OR 1,95, IC à 95%: 1,17–3,23, p=0,01) de MEI, des antécédents familiaux positifs de MICI (OR 1,77, IC à 95%: 1,07–2,92, p=0,025) augmentent également la probabilité de manifestations extra-intestinales. On a également constaté une tendance à la MEI et à la MC impliquant le tractus gastro-intestinal supérieur (zone périanale). Aucune association n’a été trouvée entre le tabagisme et la MEI [6].

Stratégie de traitement multidisciplinaire pour une gestion réussie de la maladie

Les MICI sont des maladies récurrentes et destructrices qui, selon leur étendue et leur gravité, entraînent au fil du temps des lésions irréversibles de la muqueuse intestinale. Par conséquent, les objectifs les plus importants du traitement des MICI sont la rémission clinique, l’absence de stéroïdes, l’amélioration de la qualité de vie, la guérison de la muqueuse et la prévention des manifestations extra-intestinales ainsi que des complications à long terme. En ce sens, le traitement vise à guérir les modifications inflammatoires du tractus gastro-intestinal aussi complètement que possible. Pour le traitement des patients atteints de MICI présentant des symptômes extra-intestinaux, une coopération multidisciplinaire entre différentes disciplines est indispensable. Pour le choix de la méthode de traitement appropriée, une règle de base s’impose: même s’il existe de nombreuses options thérapeutiques possibles, l’activité de la maladie intestinale doit être traitée en premier lieu. Les différentes options de traitement sont présentées dans le tableau 2 [11]. Selon les données actuelles, il existe différentes preuves d’efficacité pour différentes MEI et des recommandations pour différentes thérapies systémiques modernes basées sur ces preuves (tab. 3). Une analyse d’échantillons de tissus a montré que l’implication du TNF joue un rôle dans les MEI cutanés (érythème noueux, pyoderma gangraenosum), les anti-TNF constituent donc une bonne option thérapeutique dans ces cas [12].

Au moment du diagnostic et au cours de l’évolution de la maladie inflammatoire de l’intestin, il convient de toujours relever les symptômes rhumatologiques. S’ils sont présents, il est d’abord nécessaire de clarifier s’il s’agit ou non de douleurs qui surviennent parallèlement à l’activité de la maladie intestinale. Si tel est le cas, la MICI sous-jacente doit être traitée de manière à influencer les MEI de la manière la plus positive possible [11] (Fig. 2). Les anti-TNF peuvent être utilisés à cette fin, en alternative au tofactinib dans l’UC et si l’arthrite se manifeste sous forme d’EIM, l’ustekinumab ou le vedolizumab. Les AINS ne doivent être utilisés que pendant une courte période. Si les MEI rhumatologiques ne surviennent pas parallèlement à l’activité de la maladie intestinale, les anti-TNF peuvent être utilisés en plus des agents conventionnels (sulfasalazine ou alternativement MTX dans l’arthrite) ou des NSAR à court terme, et dans l’UC, le tofacitinib si nécessaire. L’ustekinumab peut être considéré comme une MEI pour l’arthrite. Une collaboration interdisciplinaire avec un rhumatologue est fortement recommandée pour les patients atteints de MICI présentant une atteinte articulaire.

Pour Symptômes cutanés que l’EIM, la collaboration avec un dermatologue est conseillée. Cependant, dans le cas de l’érythème noueux, le traitement de la MICI sous-jacente peut également entraîner une amélioration des symptômes cutanés. À cette fin, l’utilisation d’un anti-TNF est appropriée, ou si elle n’est pas efficace, il est possible de passer au tofacitinib (CU uniquement) [11] (Fig. 3). Le védolizumab et l’ustekinumab doivent être envisagés le cas échéant. En outre, les symptômes cutanés doivent être traités avec des stéroïdes topiques. Dans le cas du pyoderma gangraenosum, l’utilisation précoce d’un anti-TNF (infliximab) peut être envisagée. Le passage au tofacitinib n’est conseillé qu’en présence d’une inflammation intestinale ou de contre-indications aux anti-TNF et/ou si la RCH présente une perte d’efficacité pendant le traitement par anti-TNF. La prudence est de mise concernant l’utilisation du vedolizumab et de l’ustekinumab chez les patients atteints de MICI présentant un pyoderma gangraenosum, les données disponibles étant insuffisantes.

Dans le Manifestations oculaires l’uvéite est la plus fréquente. Dans le cas d’une uvéite légère, des stéroïdes topiques peuvent être utilisés, et le traitement de la MII sous-jacente peut également conduire à un soulagement de l’inflammation oculaire. A cet effet, les produits biologiques non anti-TNF ou «petites molécules» sont indiqués [11] (Fig. 4). En revanche, en cas d’évolution grave, il faut recourir à des stéroïdes systémiques, des agents immunosuppresseurs ou des anti-TNF. Sur Manifestations oculaires il est recommandé de consulter un ophtalmologiste.

Pour les patients atteints de MICI avec Cholangite sclérosante primaire (CSP) des procédures standard doivent être utilisées, elles sont résumées dans l’encadré [13]. Il est extrêmement important de suivre les recommandations de dépistage et de suivi appropriées, car la CSP augmente considérablement le risque de cancer colorectal.

Il est également recommandé aux patients atteints d’une MII de suivre régulièrement un régime alimentaire. Dépistage de l’anémie, car l’anémie est une comorbidité courante [14,15]. Les diagnostics de laboratoire doivent inclure la numération érythrocytaire (y compris le MCV), le taux de ferritine, la saturation de la transferrine et la CRP. Pour les patients qui sont actuellement en rémission ou qui ne présentent qu’une MICI légère, ces paramètres doivent être vérifiés tous les 6 à 12 mois, et pour ceux qui présentent une MICI active, tous les 3 mois. Un taux d’hémoglobine (Hb) inférieur à 12 g/dl (femmes) ou à 13 g/dl (hommes) est une anémie, qui doit être traitée par une supplémentation en fer par voie intraveineuse [2]. L’objectif est une valeur de ferritine >30 ng/ml. Selon la directive ECCO, un traitement de substitution en fer doit être effectué dans les MICI actives à un taux de ferri-tine <100 ng/ml.

Messages Take-Home

De nombreux patients atteints de maladies inflammatoires de l’intestin (MICI) souffrent de symptômes associés à la maladie en dehors du tractus gastro-intestinal.
Les manifestations extra-intestinales (MEI) classiques qui peuvent survenir en association avec les MICI comprennent des troubles rhumatologiques, oculaires, cutanés et hépatobiliaires. Cette dernière comprend la cholangite sclérosante primaire (CSP), qui est un facteur de risque important de cholangiocarcinome et de cancer du côlon. Les MEI les plus courantes sont les plaintes rhumatologiques (arthrite périphérique, spondyloarthrite).
En raison des diverses morbidités qui peuvent survenir dans différents systèmes organiques, la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn nécessitent souvent une approche interdisciplinaire sur le plan diagnostique et thérapeutique. Les options thérapeutiques vont des traitements conventionnels aux traitements systémiques modernes tels que les produits biologiques et les inhibiteurs de JAK.
L’anémie est l’une des comorbidités les plus courantes chez les patients atteints de MICI. Il convient donc de le clarifier également lors des examens de suivi et, si nécessaire, de le traiter par un traitement de substitution en fer.

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