Mastectomie prophylactique – à quelles patientes s’adresse-t-elle ?

La mastectomie prophylactique réduit de plus de 95% le risque de cancer du sein chez une femme porteuse d’une mutation BRCA en bonne santé. Toutefois, le dépistage intensifié est une bonne alternative à la chirurgie. Pour une femme porteuse d’une mutation malade, le traitement conservatoire du sein est suffisant selon les données actuelles. La mastectomie n’a pas montré d’avantage de survie jusqu’à présent. Mais une chose est sûre : le risque de récidive controlatérale est nettement plus élevé en présence d’une mutation BRCA. Une mastectomie controlatérale ou bilatérale doit donc être discutée avec la patiente. L’âge au moment du premier diagnostic et le gène concerné devraient jouer un rôle dans la décision. Une mastectomie prophylactique en cas de situation à haut risque sans détection de mutation n’est pas indiquée. La condition préalable la plus importante à l’action du médecin reste dans tous les cas une consultation interdisciplinaire, détaillée et individuelle de la patiente.

L’effet Jolie : après la mastectomie prophylactique de la célèbre actrice, les questions des patientes et de leurs proches se sont multipliées. “Jusqu’à dix fois plus de demandes qu’avant l’opération éminente”, a écrit Spiegel online. Mais pour quelles patientes la mastectomie prophylactique constitue-t-elle une option valable ? Quelles sont les femmes à qui nous devrions proposer ou même recommander cette intervention radicale ?

Le carcinome mammaire héréditaire ne représente qu’environ 7 à 10% de tous les carcinomes mammaires. Les 90-93% restants sont sporadiques, c’est-à-dire qu’aucune mutation génétique héréditaire n’est à l’origine de la maladie. Environ la moitié des cancers du sein héréditaires sont causés par une mutation du gène du cancer du sein (BRCA) 1 ou 2. Les BRCA sont localisés sur les chromosomes 17 (BRCA1) et 13 (BRCA2) et sont impliqués dans la réparation de l’ADN en tant que gènes suppresseurs de tumeur. Une mutation dans l’un des deux gènes entraîne un risque accru de cancer du sein et de l’ovaire. Cette mutation est donc également appelée syndrome HBOC (“hereditary breast and ovarian cancer syndrome”). Selon les données de la littérature, le risque à vie de cancer du sein chez une femme porteuse d’une mutation peut atteindre 87% (8% dans la population générale), tandis que le risque à vie de cancer de l’ovaire est également nettement plus élevé (44%) par rapport à la population générale (<1%).

La mutation est transmise de manière autosomique dominante, de sorte qu’environ 50% de la descendance est également porteuse de la mutation pathologique. La prévalence d’une mutation BRCA est de 1/500-1/1000. Seule la population juive ashkénaze présente une prévalence nettement plus élevée (1/50).

Quelles sont les femmes qui devraient recevoir un conseil génétique et éventuellement opter pour un test génétique ? Les directives de l’AGO (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie), de l’ASCO (American Society of Clinical Oncology) et du NCCN (National Comprehensive Cancer Network) ne sont pas très différentes. Nous devons être attentifs aux familles dans lesquelles trois femmes ou plus sont atteintes d’un cancer du sein ou aux familles dans lesquelles deux femmes sont atteintes, dont l’une au moins a moins de 50 ans. Les femmes appartenant à des familles où des cancers du sein et de l’ovaire sont présents (chez la même femme ou chez des femmes différentes) doivent également être conseillées. En outre, les familles de femmes atteintes d’un cancer du sein avant l’âge de 35-40 ans sont considérées comme ayant un taux de mortalité élevé. Les populations à haut risque sont les femmes âgées de plus de 50 ans, les hommes atteints d’un cancer du sein, les femmes atteintes d’un cancer du sein bilatéral et celles qui ont plusieurs cancers de l’ovaire dans leur famille.

Porteuses de mutations saines

“My medical choice”, c’est ainsi qu’Angelina Jolie a qualifié sa décision de pratiquer une mastectomie bilatérale prophylactique. Cette intervention permet de réduire de plus de 95% le risque de cancer du sein chez une femme porteuse d’une mutation saine et d’obtenir par la suite une réduction de 90% de la létalité spécifique au cancer du sein. Le risque résiduel dépend du tissu glandulaire mammaire restant et donc, notamment, de l’expérience du chirurgien. Dès 2001, Meijers et al. 139 femmes porteuses d’une mutation BRCA, dont 76 ont subi une mastectomie prophylactique. Les 63 autres ont opté pour un dépistage intensif plutôt que pour une chirurgie prophylactique. Aucun cancer du sein n’est apparu dans le groupe de femmes ayant subi une mastectomie, tandis que huit femmes du groupe ayant bénéficié d’un dépistage intensif ont développé un cancer du sein invasif. Les auteurs de l’étude sont arrivés à la conclusion suivante : “Chez les femmes présentant une mutation BRCA1 ou BRCA2, la mastectomie totale bilatérale prophylactique réduit l’incidence du cancer du sein à trois ans de suivi” [1]. D’autres études ont suivi, soulignant l’efficacité de la mastectomie prophylactique chez les femmes porteuses de mutations saines. L’étude PROSE a suivi 483 femmes porteuses d’une mutation BRCA, avec ou sans mastectomie prophylactique, sur une période de 6,4 ans. Sur 105 femmes ayant subi une mastectomie, seules deux ont développé un cancer du sein (1,9%), contre 184 femmes sur 378 (48,7%) dans le groupe témoin. Il résulte de cette observation une réduction du risque d’environ 90% par la mastectomie prophylactique [2].

La plus grande étude sur la mastectomie bilatérale prophylactique a été réalisée en 2010 par Domchek et al. publié avec des données couvrant la période 1974-2008. L’étude a porté sur 2482 femmes porteuses d’une mutation BRCA. Aucune des 247 femmes ayant opté pour une mastectomie prophylactique n’a développé de cancer du sein, contre 98 des 1372 femmes n’ayant pas subi de mastectomie. Cette étude a en outre démontré que l’annexectomie bilatérale réduisait également le risque de cancer du sein [3].

Globalement, la mastectomie prophylactique entraîne certainement la plus grande réduction du risque et devrait être proposée aux femmes porteuses de mutations saines. Il faut toutefois tenir compte de l’ampleur de l’intervention chirurgicale et de la modification de l’image corporelle qui en résulte. La mastectomie prophylactique ne doit pas être effectuée avant l’âge de 25 ans. Une bonne alternative pour les femmes porteuses de mutations saines est certainement le dépistage intensif dans le sens d’une prévention secondaire.

Le traitement conservateur est-il suffisant pour les femmes porteuses d’une mutation ?

Comment devons-nous opérer les femmes atteintes d’un cancer du sein et porteuses d’une mutation BRCA ? Devons-nous conseiller une mastectomie dans ce cas, quelle que soit la taille de la tumeur ? La question du risque ipsilatéral fait l’objet de controverses et les études ne montrent pas de résultats cohérents. Alors que certaines études ont décrit un risque accru de récidives ipsilatérales et controlatérales [4], d’autres études ont clairement montré qu’il n’y avait pas de différence dans le nombre de récidives ipsilatérales entre les femmes porteuses de mutations et celles atteintes d’un cancer du sein sporadique [5]. Le résultat commun de ces études est qu’aucun avantage en termes de survie ne peut être obtenu par un traitement local plus radical [6].

Le risque de récidive ipsilatérale a été étudié, entre autres, par Metcalfe et al. 2011 chez 396 patientes porteuses d’une mutation BRCA et atteintes d’un cancer du sein. Le risque à 5 ans était de 5,8% et le risque à 10 ans de 12,9%. La chimiothérapie adjuvante, la radiothérapie et l’annexectomie prophylactique ont permis d’améliorer encore considérablement le risque annuel, qui était en moyenne de 1,2% [7]. Une méta-analyse de 2014 ne montre pas de différence significative des récidives ipsilatérales dans le groupe des femmes porteuses de la mutation et dans le groupe témoin. Une différence n’est visible qu’après sept ans de suivi, de sorte que le traitement conservateur du sein reste ici une option raisonnable [8].

Selon le guide S3 actuel sur le cancer du sein 2012, le traitement du carcinome mammaire associé aux BRCA suit les recommandations du guide pour le carcinome mammaire sporadique. Le traitement conservateur du sein, qui pourrait être une bonne option pour les femmes porteuses de mutations malades, doit beaucoup à la grande radiosensibilité des cellules mutées BRCA [9]. Il s’agit certainement d’une décision au cas par cas. Le souhait d’une mastectomie bilatérale en cas de maladie est compréhensible, indépendamment de l’état des études, et devrait donc également être abordé avec la patiente.

Mastectomie controlatérale comme option supplémentaire

Le risque de récidive ipsilatérale ne semblant pas être augmenté d’après les études actuelles, la question du risque de carcinome controlatéral se pose à présent. Une étude publiée dans le JCO 2009 a porté sur 2020 femmes porteuses d’une mutation BRCA et atteintes d’un cancer du sein entre 1996 et 2008. Le risque cumulé de carcinome controlatéral était de 47,4% après 25 ans. Le risque était même 1,6 fois plus élevé en présence d’une mutation BRCA1 par rapport aux patientes porteuses d’une mutation BRCA2 [10]. En particulier, un jeune âge de survenue de la maladie et la présence d’une mutation BRCA1 semblent être associés à un risque élevé de maladie pour le côté controlatéral. Ainsi, 62,9% des femmes porteuses d’une mutation BRCA1 ont également développé la maladie du côté controlatéral si le premier diagnostic a été posé avant l’âge de 40 ans , contre seulement 19,6% des femmes diagnostiquées pour la première fois après l’âge de 50 ans  [10] .

La mastectomie controlatérale ou bilatérale devrait donc être proposée dans tous les cas aux patientes porteuses d’une mutation BRCA en raison du risque controlatéral. Sur la base des études disponibles, il convient de tenir compte de l’âge de la maladie et du gène concerné.

Également utile sans détection de mutation ?

Comment évaluer le risque controlatéral sans détection d’une mutation BRCA ? Ne devrait-on pas également conseiller aux patientes issues de familles à haut risque et ne présentant pas de mutation BRCA de subir une mastectomie prophylactique du côté opposé ? De 1996 à 2010, 3580 femmes issues de 2793 familles à haut risque BRCA-négatif ont été suivies. Le risque cumulé à 25 ans (19%) était significativement inférieur à celui des femmes porteuses d’une mutation BRCA (46 et 36% respectivement). Cependant, là encore, le risque était nettement plus élevé en fonction de l’âge de la maladie. 29% des patientes atteintes avant l’âge de 40 ans ont souffert d’une récidive controlatérale après 25 ans, contre seulement 15% des femmes diagnostiquées pour la première fois après l’âge de 50 ans [11]. Le risque de carcinome controlatéral en cas de carcinome mammaire familial non associé à un ARNB est similaire au risque de carcinome sporadique et dépend de l’âge auquel la maladie est apparue pour la première fois. La mastectomie prophylactique controlatérale n’est donc pas une prévention recommandée pour les patientes BRCA négatives [11,12].
 

Une autre étude récente, réalisée en 2014, a examiné la survie globale de patientes atteintes d’un cancer du sein, avec ou sans mastectomie prophylactique sans mutation BRCA. Le bénéfice de la mastectomie controlatérale n’était que de <1% en 20 ans [13]. Dans certains cas, en fonction du pronostic et du souhait de la patiente, une mastectomie prophylactique du côté opposé peut bien sûr être envisagée malgré des données peu concluantes (tableau 1) [14].

Littérature :

1. Meijers-Heijboer H, et al. : NEJM 2001 ; 345(3) : 159-164.
2. Rebbeck TR, et al : J Clin Oncol 2004 ; 22(6) : 1055-1062.
3. Domchek SM, et al : JAMA 2010 ; 304(9) : 967-975.
4. Garcia-Etienne CA, et al : Ann Surg Oncol 2009 ; 16(12) : 3380-3387.
5. Kirova YM, et al : Breast Cancer Res Treat 2010 ; 120(1) : 119-126.
6. Pierce LJ, et al : Breast Cancer Res Treat 2010 ; 121(2) : 389-398.
7. Metcalfe K, et al : Breast Cancer Res Treat 2011 ; 127(1) : 287-296.
8. Valachis A, Nearchou AD, Lind P : Breast Cancer Res Treat 2014 ; 144(3) : 443-455.
9. Formenti SC, Preston-Martin S, Haffty BG : J Clin Oncol 2000 ; 18(5) : 1159-1160.
10. Graeser MK, et al : J Clin Oncol 2009 ; 27(35) : 5887-5892.
11. Rhiem K, et al. : Sénologie 2011 ; 8.
12. Rhiem K, et al : Breast Cancer Res 2012 ; 14(6) : R156.
13. Portschy PR, et al. : J Natl Cancer Inst 2014 ; 106(8) : dju160. doi : 10.1093/jnci/dju160
14. Meindl A, et al : Dtsch Ärztebl Int 2011 ; 108(19) : 323-330.

InFo ONKOLOGIE & HÉMATOLOGIE 2015 ; 3(2) : 9-11