Mise à jour Diagnostic de la maladie d’Alzheimer : focus sur les biomarqueurs basés sur le LCR et le sang

Malgré la fréquence et l’importance de la maladie d’Alzheimer, le diagnostic n’est pas posé dans de nombreux cas, ou seulement à un stade avancé de la maladie, ce qui limite considérablement les possibilités de traitement. Les marqueurs moléculaires du LCR tels que le bêta amyloïde 1-42 (Aβ1-42), la tau totale (tau) et la tau phosphorylée (pTau181) ou les techniques d’imagerie telles que la TEP amyloïde sont considérés comme des méthodes de diagnostic fiables permettant une détection précoce de la pathologie nucléaire de la maladie d’Alzheimer. Dans un avenir proche, les biomarqueurs sanguins pourraient prendre de plus en plus d’importance et faciliter considérablement le diagnostic, car ils constituent une alternative facilement accessible et moins coûteuse.

La maladie d’Alzheimer est la cause la plus fréquente de démence et est considérée comme l’un des défis individuels, sociaux et de santé publique les plus importants de notre époque. Malgré la fréquence et l’importance de la maladie, le diagnostic n’est pas posé dans de nombreux cas ou seulement à des stades avancés de la maladie, ce qui limite considérablement les possibilités de traitement.

Les marqueurs moléculaires du LCR tels que le bêta amyloïde 1-42 (Aβ1-42), la tau totale (tau) et la tau phosphorylée (pTau181) ou les techniques d’imagerie telles que la TEP amyloïde sont considérés comme des méthodes de diagnostic fiables permettant une détection précoce de la pathologie nucléaire de la maladie d’Alzheimer. Leur utilisation est de plus en plus fréquente et permet des conclusions diagnostiques et pronostiques plus précises ainsi que des recommandations de traitement adaptées. L’interprétation des résultats de ces examens doit cependant être faite avec soin, de manière individualisée et dans le contexte global de tous les autres résultats.

Dans un avenir proche, les biomarqueurs sanguins pourraient prendre de plus en plus d’importance et faciliter considérablement le diagnostic, car ils constituent une alternative facilement accessible et moins coûteuse. Cette évolution pourrait conduire à une utilisation beaucoup plus large des biomarqueurs et accélérer le développement d’approches de prévention et de traitement efficaces et applicables de manière personnalisée.

Cet article offre un aperçu complet de l’état actuel du diagnostic de la maladie d’Alzheimer, en mettant l’accent sur les biomarqueurs basés sur le LCR et le sang [38]. Il explique également l’importance du diagnostic précoce basé sur les biomarqueurs et discute des perspectives d’évolutions possibles dans le domaine du diagnostic, notamment en ce qui concerne les marqueurs sanguins.

Introduction

Avec plus de 156 900 personnes directement concernées en Suisse aujourd’hui, et un nombre qui devrait doubler d’ici 2050, les démences constituent l’un des grands défis sociaux, économiques et de santé publique. Chaque année, environ 33 000 nouvelles personnes sont atteintes de démence dans notre pays, mais un diagnostic formel n’est posé que dans environ la moitié des cas, généralement à un stade avancé [20]. Les lignes directrices nationales et internationales recommandent un diagnostic précoce dans l’évolution de la démence [38,9,20]. Cela permet d’identifier et de traiter les causes réversibles et les maladies mentales concomitantes. De plus, les traitements médicamenteux, en particulier pour la maladie d’Alzheimer, sont plus efficaces au stade précoce de la démence. Un diagnostic aussi précoce que possible permet en outre de mieux impliquer les personnes concernées dans les processus de décision, car la capacité de discernement est généralement préservée au début de la démence. Les patients et leurs proches peuvent ainsi être conseillés de manière plus ciblée et soutenus dans leur planification concernant le type de logement futur, les soins, les aspects financiers et juridiques.

L’évaluation diagnostique

L’évaluation des troubles cognitifs chez les personnes âgées se fait généralement après un premier examen en cabinet de médecine générale en cas de suspicion de troubles cognitifs. Après un examen clinique et de dépistage cognitif, le patient peut être orienté vers une évaluation spécialisée dans une clinique de la mémoire. Les étapes suivantes consistent à évaluer la sévérité de l’atteinte cognitive et des symptômes neuropsychiatriques non cognitifs qui l’accompagnent éventuellement, ainsi que les troubles dans les activités de la vie quotidienne. En outre, l’étiologie des symptômes présents doit être suffisamment clarifiée afin de pouvoir proposer un traitement aussi efficace que possible et des conseils personnalisés. Les examens standard de la Memory Clinic comprennent une anamnèse personnelle et externe détaillée, un examen clinique et des tests neuropsychologiques détaillés. L’imagerie structurelle du cerveau et les analyses de sang pour rechercher des maladies ou des troubles systémiques comme causes primaires ou facteurs aggravants de la déficience cognitive font également partie du diagnostic standard. En cas de suspicion, des examens complémentaires sont disponibles pour un diagnostic plus précis, notamment des analyses sanguines approfondies et spéciales, l’EEG, le diagnostic du sommeil, la médecine nucléaire, l’analyse du liquide céphalorachidien et d’autres examens.

La maladie d’Alzheimer

En ce qui concerne les troubles cognitifs chez les personnes âgées, la maladie d’Alzheimer ( MA) est la pathologie cérébrale sous-jacente la plus fréquente dans environ 60 à 70% des cas et donc la cause la plus fréquente de démence [43]. Les modifications cérébrales caractéristiques se développent jusqu’à deux décennies avant l’apparition des premiers symptômes et, avec le temps, de plus en plus de régions du cerveau sont touchées par la neurodégénérescence et la perte de fonctions [43]. Dans de nombreux cas, des troubles psychologiques et comportementaux précèdent ou accompagnent les symptômes cognitifs [22,44].

Pendant de nombreuses années, les critères utilisés pour diagnostiquer la maladie d’Alzheimer étaient principalement basés sur l’évaluation clinique et neuropsychologique et sur l’exclusion d’autres causes [31,47]. Ces critères, même lorsqu’ils sont appliqués par des experts, ont une précision diagnostique relativement faible, ce qui conduit à des diagnostics erronés dans 20 à 30% des cas [34,38]. C’est aux premiers stades de la maladie que le diagnostic différentiel peut être particulièrement difficile en raison de la diversité et de l’absence de spécificité des tableaux cliniques [43]. De nombreuses autres maladies psychiatriques, systémiques et neurologiques peuvent également entraîner des symptômes tels que ceux observés dans le cadre de la MA.

Le trouble cognitif léger (mild cognitive impairment, MCI, également appelé mild neurocognitive disorder [3]), défini comme une diminution objectivable des performances cognitives sans impact sur les activités quotidiennes, correspond dans la MA au “stade prodromique” de la démence et dure généralement plusieurs années. Dans de nombreux cas, les personnes concernées elles-mêmes ou leurs proches remarquent les premiers symptômes et s’adressent à leur médecin traitant ou directement à une Memory Clinic pour un examen . Le diagnostic et le pronostic à ce stade sont toutefois imprécis sans la prise en compte de biomarqueurs supplémentaires et présentent une sensibilité et une spécificité encore plus faibles qu’aux stades de démence [43], raison pour laquelle des examens complémentaires tels que les marqueurs du liquide céphalorachidien jouent souvent un rôle important, en particulier à ce stade.

Si, par la suite, en plus des déficits cognitifs dans plusieurs domaines de la cognition, les activités quotidiennes telles que faire les courses, cuisiner ou se déplacer de manière autonome dans les transports publics sont limitées pendant plus de six mois en raison de l’atteinte cognitive, le diagnostic clinique de démence peut être formellement posé [47].

Le long délai entre l’apparition des premiers symptômes et le diagnostic d’une maladie d’Alzheimer probable ou possible, ainsi que la faible spécificité des critères cliniques de la MA, constituent des limites importantes pour un diagnostic précoce et différentiel précis, ainsi que pour le pronostic des troubles cognitifs, et donc pour des recommandations et des offres de traitement adaptées à chaque individu.

Les modifications cérébrales caractéristiques de la MA sont l’accumulation intraneuronale de protéine tau hyperphosphorylée (faisceaux neurofibrillaires) et les dépôts extracellulaires de peptides amyloïdes sous forme de plaques, associés à la perte des synapses et à la destruction des neurones. Actuellement, la preuve directe de ces pathologies spécifiques ne peut toujours être apportée que par histopathologie post-mortem. Cependant, différentes méthodes permettant de détecter indirectement ces modifications pathologiques sont également disponibles du vivant du patient et donc pour la pratique clinique. Elles peuvent contribuer à améliorer la précision du diagnostic étiologique des troubles cognitifs chez les personnes âgées [9,38]. Actuellement, les biomarqueurs du LCR et la TEP amyloïde sont tous deux autorisés en Suisse pour détecter la pathologie d’Alzheimer. La tomographie par émission de positons au fluorodésoxyglucose (TEP-FDG) peut mettre en évidence un hypométabolisme des régions cérébrales touchées par la perte de fonction et présenter des modèles typiques de la MA ainsi que d’autres maladies neurodégénératives, améliorant ainsi le diagnostic différentiel aux stades cliniques précoces. La TEP amyloïde permet de visualiser directement les dépôts amyloïdes dans le cerveau [25]. La TEP tau pour la détection in vivo de la pathologie tau est jusqu’à présent surtout disponible dans le cadre de la recherche. La disponibilité de ces examens est limitée par leur coût relativement élevé, la radioactivité qu’ils impliquent et la nécessité de les réaliser dans des centres de médecine nucléaire.

Les biomarqueurs du LCR sont décrits plus en détail ci-dessous.

Les marqueurs établis du LCR des maladies neurodégénératives

Les marqueurs du liquide céphalorachidien sont utilisés pour évaluer les troubles cognitifs depuis plus de 20 ans. Ils font partie des recommandations consensuelles suisses et internationales [9,38]. Cette évolution s’explique par la nécessité d’améliorer la précision du diagnostic et par la volonté de confirmer le diagnostic même en cas de troubles légers (MCI) et de présence de symptômes atypiques de la MA, et de proposer ainsi des recommandations spécifiques précoces en matière de traitement, de projet de vie et de prévention secondaire [39,43].

Les biomarqueurs moléculaires du LCR amyloïde-bêta 1-42 (Aβ1-42), tau total (tau) et tau hyperphosphorylée à la thréonine 181 (pTau181) reflètent respectivement les dépôts amyloïdes cérébraux, la destruction des cellules neuronales et la pathologie neurofibrillaire. Alors que ces protéines s’agglutinent et s’accumulent dans le cerveau, la concentration en Aβ 1-42 dans le LCR diminue d’environ 50%. Parallèlement, les concentrations de Tau et de pTau181 dans le LCR augmentent jusqu’à 200-300% des valeurs normales [17].

Dans les laboratoires certifiés, la norme est de déterminer simultanément Aβ1-42, Tau et pTau181. Le dosage supplémentaire d’ATimes New Roman 1-40 permet, à partir du rapport Aβ1-42/Aβ1-40, de compenser les variations interindividuelles de la production d’amyloïde et de réduire la sensibilité aux variations pré-analytiques [26].

Ces marqueurs du LCR sont actuellement considérés comme les biomarqueurs les plus validés de la MA. Ils atteignent une grande précision diagnostique, améliorent le diagnostic différentiel et peuvent fournir des indications à la fois sur la sévérité de la neurodégénérescence et sur le pronostic clinique [17,43]. Ils contribuent ainsi de manière significative à la sécurité du diagnostic, à la prévention d’autres étapes diagnostiques inutiles et à la prise de décision concernant le traitement et la prise en charge [12,35].

L’analyse des marqueurs du liquide céphalorachidien est actuellement la seule approche disponible dans la pratique qui peut fournir simultanément la preuve de la pathologie amyloïde cérébrale ainsi que des indications sur la destruction des cellules neuronales et l’hyperphosphorylation de la protéine tau. Cependant, des résultats limites, contradictoires ou faussement positifs et faussement négatifs sont également possibles [17,28,38]. De plus, cette approche ne permet pas de se prononcer sur les limitations fonctionnelles cérébrales ni sur l’étendue de la pathologie dans les différentes régions du cerveau. En conséquence, un examen tel que la TEP-FDG peut être utilisé en priorité ou en complément du LCR pour le diagnostic différentiel dans des cas cliniquement atypiques ou peu clairs [25,29].

Il est également possible d’exclure ou de détecter d’autres causes, comme une encéphalite, dans le LCR en même temps que la mise en évidence d’une pathologie d’Alzheimer. Une concentration de tau nettement élevée avec une Aβ1-42 normale et une pTau non ou relativement légèrement élevée est une constellation typique de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ). D’autres marqueurs peuvent également être déterminés en cas de suspicion. Ainsi, la détection de la protéine 14-3-3 dans le LCR peut indiquer une destruction rapide des cellules neuronales et constitue un marqueur très sensible, mais non spécifique, de la MCJ. La méthode plus récente RT-QuIC peut détecter la protéine prion pathologique et a une spécificité nettement plus élevée pour une sensibilité comparable [21].

Indications de la ponction lombaire diagnostique

Les principales indications d’un examen du LCR dans le cadre d’un diagnostic complémentaire sont les suivantes

• Premier symptôme avant l’âge de 65 ans
• détérioration cognitive rapidement progressive (par exemple en cas de suspicion de maladie de Creutzfeldt-Jakob)
• présentation clinique atypique
• Exclusion des maladies inflammatoires du SNC
• Suspicion d’un stade précoce de la MA (y compris le MCI) sur indication individuelle
• ponction de décharge diagnostique en cas de suspicion d’hydrocéphalie à pression normale.

L’indication de la ponction lombaire (PL) doit en principe être posée après une évaluation minutieuse des bénéfices et des risques. Il convient de tenir compte des contre-indications éventuelles, des aspects médico-biologiques, biographiques, psychologiques et pratiques ainsi que des préférences de la personne concernée. Une information adéquate sur le déroulement de l’examen, les risques et les bénéfices attendus, ainsi que sur les alternatives possibles, est obligatoire [38].

En Suisse, depuis le 1er juillet 2019, l’assurance obligatoire des soins (AOS) prend en charge, sous certaines limites, les analyses des marqueurs du liquide céphalorachidien, y compris chez les patients atteints de MCI.

Mise en œuvre

La PL diagnostique peut être réalisée en routine dans un cadre ambulatoire, elle est peu risquée si les contre-indications sont respectées et est généralement bien tolérée [16,39,49]. En plus de l’information écrite sur le déroulement et les risques de la PL, un entretien d’information sur les résultats possibles des biomarqueurs et les perspectives et options de traitement qui y sont éventuellement associées devrait être mené au préalable [19,38].

La manipulation pré-analytique précise des échantillons de LCR pour le dosage de routine des marqueurs du LCR est décrite dans des directives internationales [27]. L’échantillon de LCR est prélevé en goutte à goutte, les 1 à 2 premiers ml étant jetés. Le prélèvement doit être effectué directement dans un tube ayant de faibles propriétés de fixation des protéines, par exemple en polypropylène [13], afin d’éviter que la protéine amyloïde, en particulier, ne se dépose sur la paroi des tubes, ce qui fausserait les résultats. Le transport des échantillons vers le laboratoire doit idéalement être réfrigéré ou congelé, mais il est également possible de les transporter à température ambiante si le trajet est court. En règle générale, il convient de suivre les instructions et les prescriptions du laboratoire de référence.

L’interprétation des résultats est basée sur des plages de référence spécifiques au laboratoire, en se limitant initialement à la présence ou à l’absence des pathologies cérébrales correspondantes. Même lorsque les résultats des marqueurs du LCR sont clairs en laboratoire, ils ne sont pas automatiquement synonymes de diagnostic et nécessitent une évaluation supplémentaire en fonction du contexte clinique global [5].

Communication des résultats

Les biomarqueurs du LCR font désormais partie des critères de diagnostic internationaux et ont récemment pris une importance évidente dans le diagnostic de la démence dans notre pays [14]. Néanmoins, ils ne constituent toujours qu’une partie du processus de diagnostic [9,38]. L’évaluation des biomarqueurs doit toujours se faire dans le contexte des résultats de l’anamnèse, de l’examen clinique et neuropsychologique, et des autres examens complémentaires. L’interprétation et la communication de résultats limites ou contradictoires peuvent constituer un défi particulier. L’évaluation et la classification devraient se faire dans le cadre de conseils multidisciplinaires ou de conférences de diagnostic, comme le recommandent généralement les Swiss Memory Clinics [9,38].

En principe, les personnes concernées ont le droit de connaître les résultats de leurs investigations médicales [45]. Toutefois, lorsque les données sont sensibles ou difficiles à comprendre, il est de la responsabilité du praticien de communiquer les résultats sous une forme compréhensible et de les intégrer dans un concept diagnostique et thérapeutique global.

L’annonce minutieuse et empathique d’un diagnostic confirmé et grave est un défi de taille qui nécessite beaucoup d’expérience et de professionnalisme [6]. Dans certaines circonstances, l’annonce explicite du diagnostic peut apporter un certain soulagement aux personnes concernées, car les problèmes qu’elles rencontrent ont désormais une explication identifiable. D’un autre côté, il existe un risque que l’annonce déclenche des réactions psychologiques négatives chez les personnes concernées, telles que la peur, la tristesse, la colère, la crainte de la stigmatisation ou même des pensées suicidaires [6]. Cependant, avec une approche appropriée, le risque de réaction négative persistante est globalement faible et les aspects positifs l’emportent clairement [10,48]. Les directives internationales et les normes de qualité suisses en matière de diagnostic de la démence recommandent de communiquer les résultats de manière appropriée [9].

Changement de paradigme dans le diagnostic de la maladie d’Alzheimer : importance du diagnostic précoce

La validation et l’utilisation croissante de biomarqueurs de pathologies cérébrales ont permis de développer de nouveaux critères de la MA, qui sont de plus en plus utilisés en pratique clinique [2,3,14]. Contrairement à l’ancien diagnostic d’exclusion de la MA, ces nouveaux critères accordent aux biomarqueurs un rôle de soutien important dans le diagnostic et permettent, en cas de résultats de biomarqueurs correspondants, de confirmer l’attribution des symptômes de la pathologie cérébrale de la MA. En outre, les nouveaux critères tiennent compte du fait que l’évolution de la pathologie précède de plusieurs années les stades de démence et que la maladie progresse cliniquement des stades asymptomatiques aux stades de démence en passant par les troubles cognitifs légers [24]. Le diagnostic formel ou l’exclusion de la maladie est ainsi possible tôt dans l’évolution clinique de la maladie, c’est-à-dire dès le stade de trouble cognitif léger [3]. Un diagnostic précoce et précis de la maladie d’Alzheimer permet non seulement une intervention précoce, mais offre également la possibilité de mieux prévoir l’évolution de la maladie et de développer des stratégies de traitement personnalisées. Un diagnostic précoce peut également contribuer à retarder le déclin cognitif par des interventions précoces, à traiter de manière appropriée les symptômes neuropsychiatriques associés et à améliorer la qualité de vie des patients et de leurs proches. Un diagnostic précoce est particulièrement important dans le contexte du développement de nouvelles thérapies, telles que les immunothérapies anti-amyloïdes, afin de pouvoir agir le plus tôt possible sur les processus pathologiques.

Perspectives

Biomarqueurs sanguins : alors que les marqueurs du LCR Aβ1-42, Tau et pTau181 ainsi que Aβ1-42/Aβ1-40 sont considérés comme largement établis dans leur valeur diagnostique, de nouveaux biomarqueurs candidats sont actuellement à l’étude. Ces marqueurs doivent non seulement permettre un diagnostic précis de la pathologie d’Alzheimer, mais également, dans la mesure du possible, de représenter des processus pathologiques supplémentaires et ainsi permettre un diagnostic et un pronostic plus précis.

Ces dernières années, les biomarqueurs sanguins ont pris de plus en plus d’importance, même si en 2024, ils ne sont pas encore autorisés en pratique clinique en Europe et en Suisse. Ils constitueront une alternative non invasive et peu coûteuse à l’analyse du LCR ou à l’imagerie PET et pourraient à l’avenir trouver une application plus large dans le diagnostic de routine [34]. Les biomarqueurs sanguins les plus prometteurs à l’heure actuelle sont les suivants :

Chaînes légères de neurofilaments (NfL) : la NfL (neurofilament light chain, NfL) est l’un des nouveaux biomarqueurs les plus étudiés. La NfL est libérée par les neurones en cas de lésion axonale, quelle qu’en soit la cause, et est associée à la sévérité des symptômes de plusieurs maladies neurodégénératives [1]. La NfL peut être mesurée à la fois dans le LCR et dans le sang, ce qui lui confère le potentiel de refléter l’évolution des processus cérébraux impliquant des lésions neuronales au fil du temps (Ashton et al., 2021 ; Mattsson et al., 2017). Cependant, en raison de l’absence de spécificité de la maladie, la NfL est peu adaptée au diagnostic différentiel de la maladie d’Alzheimer [11].

Protéines tau phosphorylées (pTau) : Plasma pTau181, pTau217 et pTau231 comptent parmi les biomarqueurs sanguins les plus prometteurs pour la pathologie d’Alzheimer. Dans plusieurs études, ils ont été étroitement associés à des pathologies cérébrales tau et amyloïdes et ont bien distingué la MA d’autres maladies neurodégénératives [11,32,46]. Leur spécificité et leur sensibilité diagnostiques étaient également comparables à celles des marqueurs du liquide céphalorachidien [7]. Chez les patients atteints de troubles cognitifs légers, les pTau, seuls ou associés à des paramètres disponibles tels que l’âge et les résultats de tests cognitifs, pourraient aider à identifier la pathologie cérébrale de la MA et à prédire avec une grande précision un futur déclin cognitif [11,33].

Amyloïde 42/40 : Le plasma Aβ42/40 est abaissé en présence d’une pathologie amyloïde cérébrale, mais à un degré relativement faible. La valeur diagnostique des mesures de l’amyloïde dans le sang actuellement disponibles est donc limitée et donc moins bien adaptée que la pTau pour détecter de manière fiable la pathologie amyloïde.

Protéine d’acide fibrillaire gliale (GFAP) : la GFAP est le principal composant des filaments intermédiaires des astrocytes dans le SNC et est donc considérée comme un marqueur de l’astrocytose et de l’activation des astroglies. Il peut être mesuré dans le LCR et dans le sang. Diverses études ont montré que le GFAP mesuré dans le sang en particulier possède de bonnes propriétés diagnostiques, différentielles et prédictives de la maladie d’Alzheimer [50].

Les nouveaux biomarqueurs candidats doivent être validés dans des études indépendantes supplémentaires avant de pouvoir être utilisés en routine clinique. Pour une mise en œuvre et une disponibilité à grande échelle, de nombreuses nouvelles méthodes de dosage devront être simplifiées et le traitement pré-analytique des échantillons devra être standardisé [33]. L’utilisation clinique des nouveaux biomarqueurs sanguins pourrait, par exemple, améliorer le parcours diagnostique en termes de coût et de rapidité en utilisant un processus en deux étapes récemment proposé [18]. En cas de suspicion clinique de MA, les biomarqueurs sanguins tels que le pTau217 sont mesurés en premier. Si le résultat est clairement positif ou clairement négatif, la spécificité et la sensibilité très élevées (>95 %) permettent de renoncer à des examens complémentaires plus invasifs (LP) ou coûteux (TEP amyloïde). Ce n’est que dans les cas où les résultats ne sont pas clairs ou sont à la limite de la normale que des examens supplémentaires seraient nécessaires. Une étude récemment publiée a montré qu’avec cette approche, les résultats des marqueurs sanguins restaient incertains et nécessitaient un diagnostic plus approfondi dans seulement 20% des cas [8]. Actuellement, la recherche se poursuit pour améliorer les marqueurs sanguins à usage clinique, et diverses méthodes aux résultats très prometteurs sont déjà disponibles pour la recherche [23]. On peut s’attendre à ce que les biomarqueurs sanguins soient disponibles pour une utilisation clinique dans quelques années.

La disponibilité de biomarqueurs sanguins non invasifs et peu coûteux facilitera non seulement la recherche de nouvelles approches préventives et thérapeutiques à des stades très précoces des maladies neurodégénératives, mais devrait également entraîner des changements considérables dans le diagnostic et le traitement des troubles cognitifs chez les personnes âgées. Malgré la disponibilité facilitée et l’amélioration de la valeur diagnostique et pronostique des biomarqueurs, l’indication, l’interprétation des résultats et les recommandations basées sur ces résultats devraient continuer à être faites par des experts expérimentés, par exemple dans des cliniques de la mémoire spécialisées.

Biomarqueurs des symptômes neuropsychiatriques

Les symptômes neuropsychiatriques (NPS) tels que la dépression, l’apathie, l’agressivité ou les troubles du sommeil, sont très fréquents dans le cadre des démences (jusqu’à 98% des cas) et affectent considérablement la qualité de vie des patients et de leurs proches [15,36]. Ils apparaissent souvent au début, voire avant l’apparition des troubles cognitifs, ce qui explique qu’ils jouent également un rôle important dans la phase précoce de la MA [22,44]. De plus, la présence de ces symptômes est associée à un moins bon pronostic en termes de déclin cognitif plus rapide et d’institutionnalisation plus précoce [41]. Pour ces raisons, il est important de valider également des biomarqueurs pour ces symptômes et de les inclure dans le diagnostic, le traitement et le pronostic. Les premières études montrent que des biomarqueurs individuels tels que la GFAP et d’autres protéines plasmatiques sanguines pourraient faciliter la prédiction des NPS persistants sur une longue période [40,42]. De tels marqueurs pourraient à l’avenir faciliter considérablement les prises de décision personnalisées concernant le traitement des NPS et donc potentiellement influencer positivement l’évolution de la maladie et la qualité de vie.

Résumé

Les marqueurs du liquide céphalorachidien actuellement disponibles et bien établis permettent un diagnostic plus précis et plus précoce de la MA et donnent de précieuses indications sur la présence d’autres causes de troubles neurocognitifs et neuropsychiatriques. En Suisse, ils font aujourd’hui partie de l’évaluation diagnostique élargie, qui est généralement réalisée dans les cliniques de la mémoire ou par des experts spécialisés. Les marqueurs du liquide céphalorachidien revêtent une importance particulière aux stades précoces des troubles cognitifs en développement et chez les patients relativement jeunes, lorsqu’un diagnostic étiologique suffisamment précis est essentiel pour le traitement spécifique et les projets de vie ultérieurs. Cependant, les biomarqueurs devraient également être considérés comme une option diagnostique en général et être proposés aux patients dans le cadre de l’évaluation si le rapport risque/bénéfice est suffisamment favorable.

Dans un avenir proche, on peut s’attendre à ce que les biomarqueurs sanguins soient disponibles comme alternative peu coûteuse et non invasive, ce qui conduira à une utilisation beaucoup plus large des biomarqueurs. Néanmoins, les biomarqueurs devront toujours être évalués dans le contexte global de l’anamnèse, de la clinique et des autres examens complémentaires disponibles. L’interprétation et la communication des résultats, ainsi que le traitement et les conseils qui en découlent, devraient continuer à être assurés par des experts et des centres spécialisés (cliniques de la mémoire) .

Messages Take-Home

• Malgré la fréquence et l’importance de la maladie d’Alzheimer, le diagnostic n’est pas posé dans de nombreux cas, ou seulement à des stades avancés de la maladie, ce qui limite considérablement les possibilités de traitement.
• Les marqueurs moléculaires du LCR tels que le bêta amyloïde 1-42 (Aβ1-42), la tau totale (tau) et la tau phosphorylée (pTau181) ou les techniques d’imagerie telles que la TEP amyloïde sont considérés comme des méthodes de diagnostic fiables permettant une détection précoce de la pathologie nucléaire de la maladie d’Alzheimer.
• Dans un avenir proche, les biomarqueurs sanguins pourraient prendre de plus en plus d’importance et faciliter considérablement le diagnostic, car ils constituent une alternative facilement accessible et moins coûteuse.

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HAUSARZT PRAXIS 2024; 19(11): 4–10