Trois études sur la leucémie lymphoïde chronique (CLL) et les lymphomes non hodgkiniens ont été discutées à l’ASH à la Nouvelle-Orléans : D’une part, il s’agissait d’une mise à jour de l’analyse de niveau 1 de l’étude CLL11. Celle-ci a évalué l’intérêt d’ajouter le GA101 ou le rituximab au chlorambucil dans le traitement de première ligne des patients atteints de LLC et de comorbidités. Les résultats d’une analyse sexospécifique du rituximab en traitement d’entretien chez les patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) et de lymphome folliculaire (FL) ont également été présentés. Enfin, les participants ont discuté du suivi à six ans de l’étude PRIMA, qui a évalué le rituximab dans le cadre du traitement d’entretien à deux ans chez les patients atteints de FL.
(ag) Le Dr Valentin Goede, de l’hôpital universitaire de Cologne, a présenté les résultats de l’étude CLL11, une vaste étude de phase III qui a évalué la chimio-immunothérapie en première ligne chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) et présentant des comorbidités [1]. Il s’agissait notamment d’une mise à jour de l’analyse de niveau 1 comparant GA101 (obinutuzumab) plus chlorambucil (GClb) à Clb et rituximab plus Clb (RClb) à Clb. A l’époque, il avait été démontré que le GClb et le RClb étaient supérieurs à la chimiothérapie par Clb seul en termes d’efficacité. Dans le cadre de la mise à jour, la période d’observation a été prolongée.
Le groupe d’étude était composé de patients atteints de LLC qui n’avaient jamais reçu de traitement antérieur et qui avaient un score total de >6 sur l’échelle Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) et/ou une clairance de la créatinine (CrCl) estimée à <70 mL/min. Ils ont reçu soit du Clb seul (6 cycles de 0,5 mg/kgKG par voie orale aux jours 1, 15 et tous les 28 jours), GClb (100 mg i.v. le jour 1, 900 mg i.v. le jour 2, 1000 mg les jours 8 et 15 du premier cycle ; 1000 mg au jour 1 dans les cycles 2-6) ou RClb (375 mg/m2 i.v. le jour 1 au premier cycle ; 500 mg/m2 le jour 1 dans les cycles 2 à 6).
Résultats : La mise à jour a couvert une période d’observation médiane de 23 mois. “Tout d’abord, on peut dire que les résultats primaires de niveau 1 ont été confirmés : Par rapport au Clb seul, les combinaisons GClb et RClb ont entraîné une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (critère d’évaluation primaire). GClb et RClb ont tous deux atteint une significativité de p<0,0001. Les périodes de survie sans progression mises à jour étaient de 26,7 mois sous GClb, 16,3 sous RClb et 11,1 sous Clb”, a déclaré le Dr Goede. En termes de survie globale (l’un des critères d’évaluation secondaires), un bénéfice significatif a été observé pour GClb par rapport à Clb (p=0,002), mais pas pour RClb par rapport à Clb (p=0,113). A la fin de la collecte de données, 9% des patients sont décédés sous GClb, 15% sous RClb et 20% sous Clb.
Étude NHL13
Le professeur Ulrich Jäger, de l’Arbeitsgemeinschaft Medikamentenöse Tumortherapie (AGMT), Salzbourg, a évoqué les avantages d’un traitement d’entretien par rituximab chez les patients atteints de lymphome agressif à cellules B [2].
Une étude de 2012 a montré que les patientes atteintes d’un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) bénéficiaient davantage du rituximab en première ligne que les patients de sexe masculin [3]. Il en va de même pour le traitement d’entretien du DLBCL récidivant [4] ainsi que pour le traitement d’induction et d’entretien par rituximab du lymphome folliculaire (FL) [5]. “Alors pourquoi les femmes réagissaient-elles différemment des hommes à la substance active ? Les causes possibles évoquées étaient le poids corporel plus faible ou le volume de distribution du médicament plus faible chez les femmes”.
Dans son étude NHL13, l’AGMT a étudié le rituximab en traitement d’entretien chez des patients atteints de DLBCL et de FL de grade 3 en rémission complète ou en rémission complète non confirmée après un traitement selon le schéma R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, hydroxydaunorubicine, vincristine et prednisone/prednisolone). Elle a conclu que le traitement d’entretien par rituximab ne prolongeait pas de manière significative la survie sans événement ni la survie sans progression. Seules une tendance à la survie sans événement et une réduction de l’incidence des récidives ont pu être constatées. La deuxième analyse intérimaire a en outre révélé des toxicités différentes pour les femmes et les hommes. “Nous avons donc été amenés à analyser les résultats en fonction du sexe dans l’analyse finale”, a expliqué le professeur Jäger.
Conception de l’étude : L’étude NHL13 a porté sur 683 patients, 662 patients atteints de DLBCL et 21 patients atteints de FL (grade 3). En traitement d’entretien, ils ont soit reçu du rituximab 375 mg/m2 tous les deux mois pendant deux ans (n=338), soit été simplement surveillés (n=345). Ils avaient précédemment terminé un traitement de quatre à huit cycles selon le schéma R-CHOP et étaient en rémission complète ou en rémission complète non confirmée. La période d’observation médiane était de 45 mois. Le critère d’évaluation principal était la survie sans événement et l’un des critères secondaires était la survie sans progression.
Résultats spécifiques au sexe de l’analyse finale : alors que la survie sans événement a été prolongée chez les hommes sous rituximab par rapport à ceux sous observation (84,1 vs 74,4% à trois ans, p=0,0267), ce n’était pas le cas chez les femmes (76,8 vs 78,7%). L’effet était particulièrement prononcé chez les patients de sexe masculin ayant un IPI <1 (“International Prognostic Index”). En ce qui concerne la survie sans progression, le rituximab a également eu un effet significatif par rapport au groupe témoin, exclusivement chez les hommes (89 vs 77,6% à trois ans, p=0,0058). En revanche, aucune différence significative n’a été observée en termes de survie globale. “En ce qui concerne les effets indésirables, les femmes ont été plus nombreuses à subir au moins un effet indésirable de grade 3 ou 4 que les hommes (21,7 vs 12,3%, p=0,0297)”, a déclaré le professeur Jäger. “Cette sous-analyse non planifiée et spécifique au sexe a donc donné des résultats surprenants : Un traitement d’entretien par rituximab bimensuel présente des avantages significatifs pour les hommes atteints de DLBCL et de FL de grade 3, ce qui suggère l’importance d’un dosage correct du rituximab. Il est possible qu’il doive être prolongé et pris à des doses plus élevées chez les hommes atteints de lymphomes agressifs à cellules B, en particulier ceux du sous-groupe IPI de bas grade”.
Mise à jour de l’étude PRIMA
Le Dr Gilles Andre Salles des Hospices Civils de Lyon a donné une mise à jour sur le suivi à six ans de l’étude PRIMA [6] : “PRIMA a étudié le rituximab en traitement d’entretien à deux ans chez 1018 patients atteints de FL qui avaient précédemment répondu à l’une des trois immunochimiothérapies de première ligne non randomisées. Les résultats de l’analyse finale avec un suivi de 36 mois ont montré une réduction significative du risque de progression ou de décès chez les patients sous rituximab (n=505) [7]. Nous avons maintenant prolongé la période d’observation de trois années supplémentaires”.
Résultats : Un bénéfice durable et constant du traitement d’entretien de deux ans par rituximab après une immunochimiothérapie a été démontré, même après cette période.
La valeur de la survie sans progression à six ans était de 42,7% dans le groupe observation et de 59,2% dans le groupe rituximab (p<0,0001).
L’effet du rituximab était cohérent entre les différents sous-groupes (âge, sexe, catégorie de l’indice pronostique international du lymphome folliculaire -[FLIPI-]Score, type de chimiothérapie d’induction et réponse à cette chimiothérapie).
Aucune toxicité supplémentaire ou inattendue à long terme n’a été observée sous rituximab. Les effets secondaires les plus fréquents dans l’étude originale étaient des infections. A l’époque, 24% des patients sous rituximab ont présenté des effets indésirables de grade 3 et 4, contre 17% dans le groupe d’observation (p=0,0026).
Les résultats en termes de survie globale sont comparables dans les deux groupes (11,3% de décès dans le bras observation, 11,7% dans le bras rituximab). Les causes de décès étaient principalement des lymphomes, d’autres tumeurs malignes et des infections.
Le degré de transformation histologique n’était pas différent dans les deux bras de traitement.
“Nous avons donc pu constater que, même après un suivi nettement prolongé, la survie sans progression restait constante et significativement meilleure après un traitement d’entretien de deux ans par rituximab que sans un tel traitement”, a conclu le Dr Salles dans son exposé.
Source : 55e réunion annuelle de l’ASH, 7-10 décembre 2013, Nouvelle-Orléans
Les résultats de l’analyse de niveau 2, également discutés à l’ASH, seront présentés dans le prochain InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE.
Littérature :
- Goede V, et al : Head-To-Head Comparison Of Obinutuzumab (GA101) Plus Chlorambucil (Clb) Versus Rituximab Plus Clb In Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) and Co-Existing Medical Conditions (Comorbidities) : Final Stage 2 Results Of The CLL11 Trial. ASH Abstract #6.
- Jäger U, et al : Rituximab Maintenance Significativement Prolongation de l’Event Free (EFS) et de la Progression Free Survival (PFS) chez les patients masculins atteints de lymphome agressif à cellules B dans l’étude NHL13. ASH Abstract #851.
- Müller C, et al : The role of sex and weight on rituximab clearance and serum elimination half-life in elderly patients with DLBCL. Blood 2012 Apr 5 ; 119(14) : 3276-3284. doi : 10.1182/blood-2011-09-380949. Epub 2012 Feb 15.
- Gisselbrecht C, et al : Rituximab maintenance therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with relapsed CD20(+) diffuse large B-cell lymphoma : final analysis of the collaborative trial in relapsed aggressive lymphoma. J Clin Oncol 2012 Dec 20 ; 30(36) : 4462-4469. doi : 10.1200/JCO.2012.41.9416. Epub 2012 Oct 22.
- Jäger U, et al : Les concentrations sériques de rituximab pendant l’immuno-chimiothérapie du lymphome folliculaire sont corrélées au sexe du patient, à l’infiltration de la moelle osseuse et à la réponse clinique. Haematologica 2012 Sep ; 97(9) : 1431-1438. Epub 2012 Apr 17.
- Salles GA, et al : Updated 6 Year Follow-Up Of The PRIMA Study Confirms The Benefit Of 2-Year Rituximab Maintenance In Follicular Lymphoma Patients Responding To Frontline Immunochemotherapy. ASH Abstract #509.
- Salles G, et al : Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA) : a phase 3, randomised controlled trial. Lancet 2011 Jan 1 ; 377(9759) : 42-51. doi : 10.1016/S0140-6736(10)62175-7. Epub 2010 Dec 20.
InFo Oncologie & Hématologie 2014 ; 2(1) : 26-27
