De nouvelles évaluations de l’étude GeparSepto ont été présentées au San Antonio Breast Cancer Symposium. Cette étude compare le nab-paclitaxel au paclitaxel à base de solvants dans le cadre du traitement néoadjuvant du cancer du sein primaire opérable ou localement avancé. Les données présentées démontrent encore une fois clairement qu’une dose réduite de 125 mg/m2 de nab-paclitaxel est la plus efficace et la mieux tolérée. En outre, les mutations de PIK3CA semblent être prédictives d’une résistance au traitement dans les tumeurs HER2-positives. L’étude ADAPT TN donne de l’espoir aux patientes atteintes de carcinomes triple-négatifs et présentant un mauvais profil bénéfice/risque sous des régimes contenant des anthracyclines : le taxane combiné au carboplatine permet d’obtenir de bons taux de réponse dans ce groupe avec une toxicité relativement faible.
Le nab-paclitaxel (Abraxane®) est une forme de paclitaxel liée aux protéines, sans solvant, qui présente un meilleur profil de sécurité et une durée de perfusion plus courte, tout en offrant un dosage et une concentration de substance active tumorale plus élevés. Lors du San Antonio Breast Cancer Symposium 2014, il a été démontré que le taux de réponse pathologique complète (pCR = ypT0/ypN0) chez les patientes atteintes d’un cancer du sein précoce pouvait être amélioré de manière significative en remplaçant le paclitaxel à base de solvants par le nab-paclitaxel dans la chimiothérapie néoadjuvante. En décembre 2015, de nouvelles évaluations de l’étude GeparSepto ont été présentées, selon lesquelles le nab-paclitaxel à la dose réduite de 125 mg/m2 offre un meilleur rapport bénéfice/risque que le nab-paclitaxel 150 mg/m2.
Réduction de la dose utile
Dans GeparSepto, 1206 participantes ont été randomisées soit dans le groupe recevant 150 mg/m2/semaine de nab-paclitaxel, soit dans le groupe recevant 80 mg/m2/semaine de paclitaxel à base de solvants. La substance active a été administrée une fois par semaine pendant douze semaines, suivie de quatre cycles d’épirubicine/cyclophosphamide toutes les trois semaines. Le critère d’inclusion était un cancer du sein primaire (cT2-cT4d) uni- ou bilatéral, non traité et histologiquement prouvé, et l’absence de comorbidités cardiovasculaires ou autres cliniquement significatives. Les patientes atteintes de tumeurs HER2-positives ont reçu simultanément du trastuzumab plus du pertuzumab.
Après qu’une analyse intermédiaire a montré que le nab-paclitaxel à la dose de 150 mg/m2 entraînait davantage d’interruptions de traitement et de réductions de dose, la dose hebdomadaire a été réduite à 125 mg/m2. Comme les 229 patientes ayant reçu la substance active à la dose supérieure étaient comparables aux 377 participantes ayant reçu la dose inférieure et à celles sous paclitaxel à base de solvants, l’adaptation a été l’occasion d’une comparaison de la sécurité et de l’efficacité :
- La pCR était plus faible avec la dose supérieure (33,6%) qu’avec la dose réduite (41,4%). Dans le groupe paclitaxel à base de solvants, les taux avant et après ajustement étaient respectivement de 23,5% et 32,4% (les deux différences étaient significatives par rapport au nab-paclitaxel). Le bénéfice était particulièrement net chez les patientes à haut risque atteintes d’un cancer du sein triple négatif. La pCR était, dans l’ordre ci-dessus, de : 46,9%, 49,3% vs 21,0% et 30,7%.
- Le traitement a été interrompu chez 26,8% des patientes ayant reçu une dose plus élevée. La réduction de la dose a permis de ramener ce taux à 16,6%. Sous paclitaxel à base de solvants, le traitement a été interrompu chez 13,3% des patientes.
- Une neuropathie sensorielle périphérique (PNP) de grade 3 ou 4 a été observée chez 14,5% des patientes recevant une dose plus élevée et chez 8,1% des patientes recevant une dose plus faible, contre 2,7% des patientes recevant le paclitaxel à base de solvants.
L’ajustement de la dose a donc clairement amélioré le profil bénéfice/risque (bénéfice pCR conservé, adhésion plus élevée, moins de PNP). Le fait que la pCR soit même meilleure que sous la dose plus élevée pourrait être lié à des différences dans les caractéristiques de base (après tout, la pCR était également plus élevée dans le bras de comparaison).
Les mutations de PIK3CA peuvent prédire la résistance
Dans le sous-groupe des patientes atteintes de tumeurs HER2-positives, celles présentant des mutations de PIK3CA ont été examinées à nouveau séparément. Ces mutations sont courantes dans le cancer du sein et, comme cela a été récemment démontré, contribuent à une pCR plus faible sous double blocage par trastuzumab/lapatinib. Qu’en est-il sous nab-paclitaxel et trastuzumab/pertuzumab ?
Dans l’ensemble, la pCR était significativement plus faible dans les tumeurs mutées PIK3CA que dans le groupe de type sauvage (47,7% vs 66,7% ; p=0,009). Cet effet, contrairement au double blocage par trastuzumab/lapatinib, était indépendant du statut des récepteurs hormonaux, mais dépendait du taxane utilisé : Dans le groupe nab-paclitaxel, la même tendance a été observée avec une pCR plus faible en cas de mutation (38,7% vs 72,0% ; p=0,001), alors que ce n’était pas le cas avec le taxane à base de solvant (55,9% vs 60,9% ; p=0,690).
Les mutations de PIK3CA dans les cancers du sein HER2-positifs semblent donc prédire si les patientes sont résistantes au trastuzumab/pertuzumab et au nab-paclitaxel.
ADAPT-TN : le nab-paclitaxel et le carboplatine obtiennent de bons résultats
Le traitement standard du cancer du sein triple négatif est la chimiothérapie adjuvante à base de taxane et d’anthracycline. Dans les approches néoadjuvantes, par exemple avec le carboplatine, la PCR permet d’identifier les patientes présentant des tumeurs chimiosensibles et un meilleur pronostic. Les données de GeparSixto, également présentées au congrès, ont montré un net avantage pour les patientes sous carboplatine (en complément d’un régime contenant des anthracyclines) en termes de pCR et de survie sans maladie.
L’étude randomisée ADAPT-TN a évalué une approche néoadjuvante sans anthracycline consistant en nab-paclitaxel (125 mg) associé à du carboplatine ou de la gemcitabine. Chaque régime a été administré pendant douze semaines. Après l’opération, la pCR a été déterminée et un traitement adjuvant standard à base d’anthracycline a été recommandé aux patientes. Les participantes étaient 336 patientes d’un âge médian de 50 ans atteintes d’un cancer du sein triple négatif aux stades cT1c-cT4c.
La pCR (ypT0/ypN0) était de 26,9% dans le groupe gemcitabine et de 46,8% dans le groupe carboplatine (p<0,001). La tolérance a été nettement meilleure sous carboplatine : alors que sous nab-paclitaxel/gemcitabine, 13% des patients ont présenté des effets secondaires graves liés au traitement et 20,6% ont dû réduire leur dose, les valeurs correspondantes dans le groupe nab-paclitaxel/carboplatine étaient significativement plus faibles, avec respectivement 5% et 20%. 11,9% – il en va de même pour les infections de grade 3-4 (6,1% vs 1,3%) et les augmentations de l’alanine aminotransférase (11,7% vs 3,3%). Outre le traitement en lui-même, les facteurs suivants étaient positivement associés à la réponse lors de l’analyse intérimaire prévue : Facteur de prolifération Ki67 au moment de la ligne de base, âge >50 ans et faible nombre de cellules tumorales dans la biopsie après trois semaines (<500 cellules tumorales et/ou Ki67 ≤10%).
Compte tenu des bons résultats en termes de toxicité et de pCR, qui sont tout à fait comparables à ceux obtenus avec des régimes plus longs contenant de l’anthracycline/taxane/carboplatine, certaines patientes pourraient être surtraitées avec quatre cycles supplémentaires d’anthracycline/cyclophosphamide et bénéficier de ces nouvelles approches sans anthracycline.
Source : San Antonio Breast Cancer Symposium, 8-12 décembre 2015, San Antonio
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2016 ; 4(1) : 4-5
