La mission centrale de l’ European Society for Medical Oncology (ESMO) est d’améliorer la qualité du traitement du cancer, de la prévention du cancer et du diagnostic, ainsi que des soins palliatifs et du suivi des patients. Tenir les médecins informés des meilleures pratiques et des derniers progrès et développements dans le domaine de la cancérologie.
Les décès liés au cancer sont principalement dus aux métastases. Par conséquent, le blocage de la cascade métastatique a des implications cliniques cruciales. Cependant, le développement de médicaments anticancéreux, y compris les immunothérapies anticancéreuses, est largement évalué en fonction de leur capacité à provoquer un rétrécissement de la tumeur. L’effet sur les métastases est largement négligé, car il s’est avéré difficile de s’y attaquer. Il y a donc un besoin urgent de nouvelles stratégies thérapeutiques et de nouveaux agents qui ciblent les métastases.
En utilisant une souche de Salmonella Typhimurium atténuée YB1 développée en laboratoire, il a été constaté que les salmonelles atténuées suppriment fortement les métastases du cancer, indépendamment du type de cancer et du contexte génétique, en provoquant une forte réponse immunitaire anti-métastatique. Des souris mutantes et une déplétion cellulaire médiée par des anticorps ont été utilisées pour déterminer les conditions génétiques et cellulaires de l’hôte pour la suppression bactérienne de la métastase des cellules cancéreuses [1]. L’étude a montré que la suppression des métastases cancéreuses par des salmonelles atténuées ne nécessite que la réponse immunitaire innée. Parmi les nombreuses cytokines induites, l’IFN-γ a été identifié comme un facteur indispensable pour inhiber la métastase du cancer. L’analyse de la déplétion cellulaire médiée par le CyTOF et les anticorps des réponses immunitaires innées après le traitement par la salmonelle a révélé que les cellules NK sont le principal facteur impliqué dans la suppression des métastases induites par la salmonelle. Il a été démontré que l’IFN-γ était principalement produit par les cellules NK au cours d’une infection précoce par la salmonelle et que l’IFN-γ favorisait à son tour l’accumulation, l’activation et la cytotoxicité des cellules NK. Les cellules NK dépendantes de l’IFN-γ ont directement éliminé les cellules cancéreuses nouvellement accumulées dans les poumons afin de bloquer la cascade de métastases cancéreuses en réponse au traitement par salmonelle.
Test sanguin pour le dépistage du cancer
L’utilisation d’une plate-forme de biopsie liquide rapide capable d’aider les cliniciens à diagnostiquer différents types de cancer – en particulier chez les patients qui développent des cancers non ciblés par les programmes de dépistage actuels – entraînerait un changement de paradigme dans le diagnostic du cancer. Les biopsies liquides actuelles se concentrent sur des biomarqueurs individuels dérivés de la tumeur, tels que l’ADN tumoral circulant (ADNc), ce qui limite la sensibilité du test, en particulier pour les cancers à un stade précoce qui ne sécrètent pas suffisamment de matériel génétique. La biopsie liquide du cancer Dxcover® a maintenant été testée pour sa capacité à prédire des cancers individuels dans des classifications spécifiques à chaque organe : Cancer du cerveau, du sein, du côlon, du rein, du poumon, de l’ovaire, du pancréas et de la prostate [2]. Le test utilise la spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier
(FTIR) pour créer des profils spectraux d’échantillons de sérum et des algorithmes d’apprentissage automatique pour prédire le statut de la maladie. En outre, une évaluation exploratoire supplémentaire de la capacité à distinguer la signature de l’un des huit types de cancer des échantillons provenant de patients sans cancer a été réalisée. La performance du test a été évaluée lorsque les échantillons de cancer ont été regroupés pour imiter les patients présentant des symptômes non spécifiques et pour lesquels la localisation du cancer était incertaine. En outre, des méthodes non génératives d’extension des données ont été étudiées afin d’améliorer les performances du machine learning.
Les valeurs de l’aire sous la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur (AUROC) ont été calculées pour huit types de cancer et pour des témoins symptomatiques sans cancer : La plupart des classificateurs ont obtenu des valeurs AUROC supérieures à 0,85. La classification cancer vs. non-cancer asymptomatique a détecté 64% des cancers de stade I avec une spécificité de 99% (sensibilité totale de 57%). Avec une sensibilité plus élevée, ce modèle a identifié 99% des cancers de stade I (avec une spécificité de 59%). Pour le jeu de données sur le cancer colorectal, l’extension des données avec un WGAN a entraîné une augmentation de l’AUROC de 0,91 à 0,96, ce qui montre l’impact de l’extension des données sur les performances d’apprentissage en profondeur. Les chercheurs concluent que ce test sanguin spectroscopique peut détecter efficacement le cancer à un stade précoce et pourrait faciliter le diagnostic précoce nécessaire.
Blocage combiné pour le cancer du poumon
Bien que les anticorps anti-PD-1/PD-L1 représentent une avancée majeure dans le traitement du NSCLC, l’efficacité de ce traitement dépend fortement de l’expression de PD-L1 dans la tumeur. Le rôle d’Id1 dans l’adénocarcinome pulmonaire et l’efficacité d’un blocage combiné de PD-1 et d’Id1 par mise sous silence de l’ARN dans des modèles de souris LUAD mutées pour KRAS ont déjà été rapportés. Le trametinib, un inhibiteur oral de MEK1/2, agit en aval de KRAS. Une étude a maintenant évalué le trametinib en tant qu’inhibiteur pharmacologique d’Id1 pouvant améliorer l’efficacité de l’immunothérapie par surexpression de PD-L1 [3]. Afin d’analyser si l’inhibition de MEK1/2 réduit l’expression d’Id1, des expériences in vitro et in vivo ont été menées sur des cellules de NSCLC et sur des modèles de souris. Une analyse RNAseq a été réalisée afin d’élucider les voies de signalisation impliquées dans l’inhibition d’Id1. L’apoptose et l’expression de PD-L1 ont été mesurées par cytométrie de flux. La synergie de la combinaison anti-PD1 du trametinib a été étudiée dans des modèles LUAD mutés KRAS.
Les expériences menées sur des cellules NSCLC mutées KRAS et des modèles de souris ont montré une inhibition d’Id1 après le blocage de MEK1/2. Le blocage de l’activité du protéasome avec MG-132 a rétabli le niveau d’Id1. Les cellules résistantes au tramétinib (TR) ne présentaient pas d’inhibition d’Id1 et l’élimination d’Id1 a permis de restaurer la sensibilité au tramétinib dans les cellules TR de CBNPC humaines et murines. Les analyses par cytométrie de flux ont montré une augmentation de l’expression de PD-L1 dans les lignées cellulaires de NSCLC après l’administration de tramétinib. En revanche, les cellules surexprimant Id1 n’ont pas montré de régulation à la hausse de PD-L1 après le tramétinib. Des expériences in vivo ont confirmé une efficacité thérapeutique synergique de l’association tramétinib et anti-PD-1, qui a réduit la croissance tumorale et augmenté la durée de survie des souris par rapport au tramétinib ou à l’immunothérapie seule. De plus, l’analyse de la population immunitaire a montré une augmentation significative des cellules T CD8+ et une diminution des cellules Treg dans les tumeurs des souris traitées avec la combinaison.
Toxicité liée au traitement de l’UC
L’enfortumab vedotin (EV) est approuvé pour les patients atteints de carcinome urothélial avancé (aUC), mais la durée du traitement est souvent limitée par la toxicité. Les caractéristiques des patients et les biomarqueurs associés aux événements indésirables liés à l’EV (EV AEs) ont donc été étudiés [4]. UNITE est une étude rétrospective multisites sur les patients aUC traités par EV. L’analyse a porté sur des patients traités uniquement par EV et pour lesquels des données AE et NGS (Next Generation Sequencing) étaient disponibles. Les EV-AE ont été évalués conformément à CTCAE v5.0. Pour les analyses univariées (UVA), les associations entre les caractéristiques cliniques ou les modifications génétiques somatiques ont été examinées à l’aide des tests de somme de rangs de Wilcoxon et de khi-carré. En utilisant des modèles de régression de Cox, les AG ont été évalués individuellement dans des modèles d’analyse multivariée (MVA) distincts, en tenant compte des facteurs cliniques pertinents.
Sur 607 patients, 275 avaient des EV-AE et des données NGS. Le délai médian entre le diagnostic initial et le début de l’EV était de 86 semaines, et le délai médian entre le début de l’EV et l’apparition de la SAR était de 4 semaines. Les DAS les plus fréquents, tous grades confondus, étaient la neuropathie (46%), la toxicité cutanée (41%), la fatigue (25%), la toxicité digestive (22%), les cytopénies (14%), l’anorexie (11%). Dans le cas des UVA, le diabète (DM), une neuropathie antérieure, une HgB et une albumine plus élevées au début de l’AP étaient associés à la neuropathie. L’hyperglycémie était associée à un IMC plus élevé, à un DM, à un NLR plus faible et au sexe masculin. Ces résultats générateurs d’hypothèses suggèrent un rôle limité de l’AG somatique dans la prédiction des EV-AE et justifient une étude plus approfondie des facteurs liés à l’hôte et à la tumeur qui sous-tendent la toxicité des EV.
Facteur pronostique du cancer du pancréas
La sarcopénie et la myostéatose sont associées à un mauvais pronostic. La jauge de myostéatose à l’albumine (AMG) est une nouvelle mesure intégrée qui a été proposée pour évaluer la myostéatose avec le taux d’albumine sérique comme substitut de l’inflammation systémique. L’objectif d’une étude était d’examiner la valeur pronostique de l’AMG chez les patients atteints de cancer du pancréas avancé (APC) [5]. L’évaluation a porté sur des patients atteints d’APC et traités par chimiothérapie. L’indice du muscle squelettique (SMI) et la radiodensité du muscle squelettique (SMD) ont été calculés à l’aide de la tomodensitométrie au niveau L3. L’AMG a été définie comme étant la CMS × l’albumine et exprimée dans une unité arbitraire (AU). Les patients ont été répartis en deux groupes en fonction de la valeur de cut-off de l’AMG spécifique au sexe. Au total, 196 patients ont été inclus. Lors de la présentation, 79% des patients avaient une maladie métastatique et 21% une maladie localement avancée. Pour la valeur AMG, les valeurs de cut-off ont été fixées à 142,86 UA pour les hommes et 114,15 UA pour les femmes. Les patients ayant une faible AMG ont eu une OS significativement plus mauvaise que les patients du groupe ayant une AMG élevée. Dans les analyses multivariables, des valeurs d’AMG plus faibles, un score de performance ECOG plus élevé et une maladie métastatique étaient associés à une moins bonne OS. Cette étude suggère une valeur pronostique élevée de l’AMG chez les patients atteints d’APC et recevant une chimiothérapie de première ligne.
Littérature :
- Huang J: Engineered salmonella blocks cancer metastasis by activating NK cells in an IFN-γ-dependent manner. E-Poster 7P. ESMO congress 2023.
- Baker MJ, et al.: A spectroscopic liquid biopsy for the earlier detection of multiple cancer types. E-Poster 1216P. ESMO congress 2023.
- Puyalto A, et al.: Trametinib and PD-1 combined blockade impairs tumor growth and improves survival of KRAS-mutant lung cancer through Id1 downregulation. E-Poster 2324P. ESMO congress 2023.
- Nizam A, et al.: Biomarkers of treatment (Tx)-related toxicity in advanced urothelial carcinoma (aUC) pts treated with enfortumab vedotin (EV): Analysis of UNITE study. E-Poster 2394P. ESMO congress 2023.
- Dizdar O, et al.: Albumin-myosteatosis gauge as a prognostic factor in patients with advanced pancreatic cancer undergoing first-line chemotherapy. E-Poster 1608P. ESMO congress 2023.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2023: 11(6): 22–23
