Le traitement standard de la tuberculose reste une quadrithérapie de 2 mois avec rifampicine, isoniazide, pyrazinamide et éthambutol, suivie d’une thérapie de 4 mois avec rifampicine et isoniazide. Le taux de réussite moyen de ce régime est d’environ 85%. Ce traitement, établi depuis des décennies, est cependant en train de changer et a déjà en partie cédé la place à de nouvelles recommandations.
Les années 1990 ont vu l’arrivée sur le marché de quatre molécules, la moxifloxacine, la vancomycine, le linézolide et la clofazimine, dont les indications concernaient initialement des pathologies telles que les infections anaérobies (moxifloxacine) ou la lèpre (clofazimine), mais dont l’efficacité dans le traitement de la tuberculose (TB) a été reconnue par la suite. Actuellement, toutes ces molécules font partie des recommandations de l’OMS pour le traitement de la tuberculose multirésistante (MDR-TB). Au cours de la dernière décennie, de nouvelles molécules ont également été développées avec la bédaquiline et le délamanide (autorisation de mise sur le marché dans l’UE en 2014), et plus récemment, le pretomanide (autorisation de mise sur le marché dans l’UE en 2020, uniquement en association avec la bédaquiline et le linézolide).
Il existe différentes cibles qui peuvent être attaquées chez Mycobacterium tubeculosis. La nouvelle approche consiste à faire baisser l’énergie de M. tuberculosis en inhibant le transport d’électrons. ATP synthase (bédaquiline), NADH déshydrogénase (clofazimine), plus deux agents en cours de développement qui inhibent les cytochromes C et D – si ces quatre cibles sont toutes inhibées, il n’y a théoriquement plus de transport d’électrons, ce qui pourrait réduire de façon spectaculaire la durée du traitement de la tuberculose, a expliqué le Prof. Christoph Lange, Forschungszentrum Borstel, Leibniz Lungenzentrum, Borstel (D).
Non-infériorité pour une durée de traitement plus courte
Dans une étude Sentinel publiée en 2021 [1], le traitement standard (6 mois de rifampicine + isoniazide plus 4 mois initiaux de pyrazinamide + éthambutol) a été comparé à deux régimes dans lesquels certaines substances actives ont été remplacées et la durée du traitement raccourcie : Le premier bras comprenait 4 mois d’isoniazide, 2 mois de pyrazinamide et d’éthambutol et 4 mois de rifapentine. Le régime du deuxième bras comprenait 4 mois d’isoniazide, 2 mois de pyrazinamide et 4 mois de rifapentine et de moxifloxacine (figure 1). Ce dernier bras de comparaison ne s’est pas révélé inférieur au régime de 6 mois. L’échange de l’éthambutol contre la moxifloxacine et de la rifampicine contre la rifapentine permet donc de réduire la durée du traitement de la tuberculose à 4 mois, tout en obtenant les mêmes résultats. Aux États-Unis, ce régime est désormais recommandé par les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) pour le traitement de la tuberculose pulmonaire. Le problème est que, bien que la rifapentine ait été développée dans les années 1960 et soit autorisée aux États-Unis, elle n’est disponible que dans 6 des 43 pays européens (12%) [2].
Une autre étude [3] a examiné une durée de traitement plus courte chez des enfants africains et indiens atteints de tuberculose paucibacillaire. “Paucibacillaire” signifie que les bactéries se développent en culture, mais que les bâtonnets acido-alcoolo-résistants ne sont pas visibles au microscope à frottis, ce qui est plus ou moins la norme chez les enfants de moins de 5 ans, car ils ne produisent pas suffisamment de crachats”, a expliqué le professeur Lange.
Dans cette étude, le régime standard a également été comparé à un régime raccourci de 4 mois, où seule l’administration d’isoniazide et de rifampicine a été réduite de 6 à 4 mois, parfois même en renonçant à l’éthambutol (pour des raisons de manque de disponibilité). Là encore, les résultats n’étaient pas inférieurs à la norme, ce qui a déjà incité l’OMS à recommander ce nouveau régime de 4 mois pour le traitement de la tuberculose paucibacillaire chez les enfants.
“Amélioration spectaculaire”
Entre 2009 et 2019, l’OMS a enregistré une augmentation de 20% des cas de tuberculose MDR recensés chaque année dans le monde (des retards de diagnostic ont ensuite été observés en raison de la pandémie COVID-19). Il y a deux ans déjà, une publication [4] avait pu mettre en évidence un “changement spectaculaire dans la TB-MR”, comme l’a expliqué le professeur Lange : Le nouveau principe actif, le prétomanide (200 mg/d), associé au linézolide à haute dose (1200 mg/d – 600 mg le matin + 600 mg le soir) et à la bédaquiline (400 mg/d pendant 2 semaines, puis >200 mg/3× par semaine) sur une période de seulement 6 mois chez les patients présentant la plus forte concentration de bactéries pharmacorésistantes et recevant ce régime, a permis d’obtenir un succès thérapeutique dans 90% des cas. Cependant, des effets secondaires graves dus à la forte dose de linézolide sont également survenus dans 89% des cas, entraînant l’arrêt du traitement. Cependant, en raison du succès du traitement, d’autres groupes de recherche ont étudié la meilleure façon d’administrer la combinaison de ces trois agents.
Dans l’étude ZeNix, les patients ont reçu le régime prétomanide/linézolide/bédaquiline pendant 6 mois, comme dans l’étude précédente, à la seule différence que le linézolide a été administré à une dose plus faible [5]. Les participants atteints de tuberculose MDR ou XDR ont été répartis en 4 groupes et ont reçu
- 1200 mg L (linézolide) pendant 2 ou 6 mois
- 600 mg L pendant 2 ou 6 mois
Tous, sauf le dernier groupe, ont obtenu un taux de réussite proche ou supérieur à 90%. Seul le groupe ayant reçu 600 mg de linézolide pendant 2 mois n’a obtenu que 84%.
Ces résultats ont conduit l’OMS à publier en mai 2022 de nouvelles recommandations pour le traitement de la TB-MR : le nouveau régime composé de prétomanide, de bédaquiline et de linézolide doit désormais être administré pendant 6 mois seulement, le linézolide étant dosé à 600 mg par jour. Toutefois, si les patients ont déjà reçu l’un de ces agents pendant plus d’un mois, il ne doit pas être administré à nouveau. L’alternative est un régime de 9 mois, qui est surtout recommandé aux patients vivant dans des régions où le prétomanide n’est pas disponible (ce qui est encore le cas dans une grande partie de l’Europe). Le régime standard de 18 mois n’est recommandé que s’il existe des raisons d’exclure les patients de ces deux options.
Source : Symposium : Respiratory infections ; présentation : New drugs and regimens in tuberculosis. Congrès de l’European Respiratory Society, Barcelone, 4.9.2022.
Littérature :
- Dorman SE, Nahid P, Kurbatova EV, et al : Régimes de rifapentine de quatre mois avec ou sans moxifloxacine pour la tuberculose. N Engl J Med 2021 ; 384 : 1705-1718 ; doi : 10.1056/NEJMoa2033400.
- Guglielmetti L, Günther G, Leu C, et al : Accès à la rifapentine en Europe : préoccupations croissantes concernant un composant clé du traitement de la tuberculose. Eur Respir J 2022 ; 59 : 2200388 ; doi : 10.1183/13993003.00388-2022.
- Turkova A, Wills GH, Wobudeya E, et al : Shorter Treatment for Nonsevere Tuberculosis in African and Indian Children. N Engl J Med 2022 ; 386 : 911-922 ; doi : 10.1056/NEJMoa2104535.
- Conradie F, Diacon AH, Ngubane N, et al : Treatment of Highly Drug-Resistant Pulmonary Tuberculosis. N Engl J Med 2020 ; 382 : 893-902 ;
doi : 10.1056/NEJMoa1901814. - Conradie F, Bagdasaryan TR, Borisov S, et al : Bedaquiline-Pretomanid-Linezolid Regimens for Drug-Resistant Tuberculosis. N Engl J Med 2022 ; 387 : 810-823 ; doi : 10.1056/NEJMoa2119430.
InFo PNEUMOLOGIE & ALLERGOLOGIE 2023 ; 5(1) : 28-29 (publié le 22.2.23, ahead of print)
