Nouvelles options thérapeutiques pour le mélanome

Le congrès de l’ASCO a notamment été l’occasion de présenter les nouveautés en matière d’immunothérapie et d’inhibiteurs de kinases dans le mélanome. Les recherches actuelles permettent parfois d’obtenir des résultats prometteurs sur de nouvelles méthodes de traitement, par exemple avec le T-Vec ou les anticorps anti-PD-1 et anti-PD-L1.

En guise d’introduction, le Dr Antoni Ribas, de Los Angeles, a parlé de l’immunothérapie. Un traitement clé du mélanome a été présenté à l’ASCO : Le talimogène Laherparepvec (généralement appelé T-Vec), un virus qui tue le cancer, est actuellement en cours d’évaluation dans le traitement. Une étude randomisée de phase III [1] a montré une amélioration statistiquement significative du taux de réponse durable (“durable response rate”, DRR), défini comme une réponse objective pendant au moins six mois, pour l’immunothérapie oncolytique par le T-Vec par rapport au “Granulocyte macrophage colony-stimulating factor” (GM-CSF) chez des patients atteints de cancer de la peau avancé de stade IIIB-IV. Ces résultats ont été obtenus avec un profil de sécurité tolérable. Le DRR était défini comme critère d’évaluation principal, mais une analyse intérimaire a également montré une tendance à l’amélioration des taux de survie (critère d’évaluation secondaire important). Le T-Vec présente donc un grand potentiel en tant qu’option thérapeutique contre les mélanomes, en particulier ceux avec des métastases locales, mais aussi contre ceux avec des métastases à distance peu étendues.

Une étude randomisée de phase II [2] a également montré que l’ajout de GM-CSF à l’oncologue ipilimumab améliorait significativement le critère d’évaluation primaire, à savoir le taux de survie, par rapport à l’administration d’ipilimumab seul. Aucune différence significative n’a été observée en matière de toxicité.
Enfin, le Dr Ribas a présenté de nouvelles découvertes sur les anticorps anti-PD-1 et anti-PD-L1 : “Ils ont considérablement élevé la barre de l’activité antitumorale des anticorps immunomodulateurs et représentent les agents les plus prometteurs pour le traitement du mélanome. La combinaison d’anticorps anti-PD-1 et anti-PD-L1 pourrait même améliorer les bénéfices à l’avenir”.

Inhibiteurs de kinase

Le Dr Georgina Long, Sydney, a fait une présentation sur les inhibiteurs de kinase. Les inhibiteurs de BRAF dits de classe I donnent parfois de bons résultats : Dans une étude de phase III [3], le vémurafénib a permis d’augmenter le taux de survie globale et sans progression chez des patients atteints d’un mélanome précédemment non traité et porteur de la mutation V600E du gène BRAF. Une étude de phase III randomisée et contrôlée sur le dabrafenib a montré des résultats similaires, notamment une amélioration du taux de survie sans progression par rapport au traitement par dacarbazine [4].

D’autres résultats sont disponibles concernant la combinaison d’une inhibition de BRAF avec une inhibition de MEK (tableau 1). Une étude de 2012 [5] a montré que le dabrafenib et le trametinib pouvaient être combinés en toute sécurité avec les doses complètes de monothérapie. Le risque de fièvre était certes plus élevé sous traitement combiné, mais le taux de survie sans progression était significativement meilleur.
Pour l’inhibition de MEK seule, les résultats des études de phase III [6] indiquent également une amélioration des taux de survie globale et sans progression chez les patients atteints de mélanome métastatique avec mutation BRAF V600E ou V600K. Ceci en comparaison avec la chimiothérapie.
Les autres combinaisons et inhibitions possibles sont les suivantes, selon le Dr Long :

• Inhibition de PI3K/AKT/mTOR
• Inhibition de la MET
• Inhibition de la cycline D kinase 4/6
• Inhibition multi-kinase.

Dans l’ensemble, selon le Dr Long, il est judicieux de combiner différents médicaments, mais les résultats correspondants des études actuelles doivent toujours être comparés et examinés à chaque fois de manière critique.

Inhibiteurs de BRAF

Le Dr Keith T. Flaherty, Boston, a présenté quelques études complémentaires sur les inhibiteurs de BRAF : Sosman et ses collègues [7] ont montré, sur une longue période de suivi, que la médiane du taux de survie global était d’environ 16 mois. En outre, l’utilisation d’inhibiteurs de BRAF chez les patients atteints de mélanome métastatique semble augmenter l’expression des antigènes du mélanome, favoriser la cytotoxicité des cellules T et fournir un microenvironnement tumoral plus favorable, ce qui suggère une synergie potentielle entre l’immunothérapie et l’approche BRAF [8].

Source : Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO), 31 mai au 4 juin 2013, Chicago

1. Andtbacka RHI, et al : OPTiM : Un essai randomisé de phase III du talimogene laherparepvec (T-VEC) versus le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) par voie sous-cutanée (SC) pour le traitement (tx) des mélanomes non réséqués de stade IIIB/C et IV. J Clin Oncol 2013 ; 31 (suppl ; abstr LBA9008).
2. Hodi FS, et al : Multicenter, randomized phase II trial of GM-CSF (GM) plus ipilimumab (Ipi) versus Ipi alone in metastatic melanoma : E1608. J Clin Oncol 2013 ; 31 (suppl ; abstr CRA9007).
3. Chapman PB, et al : Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation. N Engl J Med 2011 ; 364 : 2507-2516 Juin 30, 2011DOI : 10.1056/NEJMoa1103782.
4. Hauschild A, et al : Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma : a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet . 2012 Jul 28 ; 380(9839) : 358-65. doi : 10.1016/S0140-6736(12)60868-X. Epub 2012 Jun 25.
5. Flaherty KT, et al : Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med 2012 Nov ; 367(18) : 1694-1703. doi : 10.1056/NEJMoa1210093. Epub 2012 Sep 29.
6. Flaherty KT, et al : Improved Survival with MEK Inhibition in BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med 2012 ; 367 : 107-114July 12, 2012DOI : 10.1056/NEJMoa1203421.
7. Sosman JA, et al : Survival in BRAF V600-Mutant Advanced Melanoma Treated with Vemurafenib. N Engl J Med 2012 ; 366 : 707-714 Février 23, 2012DOI : 10.1056/NEJMoa1112302.
8. Frederick DT, et al : L’inhibition de BRAF est associée à une expression accrue de l’antigène du mélanome et à un microenvironnement tumoral plus favorable chez les patients atteints de mélanome métastatique. Recherche clinique sur les caners. Publié en ligneLe premier janvier 10, 2013 ; doi : 10.1158/1078-0432.CCR-12-1630.

InFo Oncologie & Hématologie 2013 ; 1(1) : 46-47