Novas opções de tratamento para o melanoma

No congresso da ASCO, foram apresentadas notícias sobre imunoterapia e inibidores de cinase para melanoma, entre outras coisas. A investigação actual está a produzir alguns resultados promissores sobre novos métodos de tratamento, por exemplo com T-Vec ou os anticorpos anti-PD-1 e anti-PD-L1.

Antoni Ribas, MD, Los Angeles, deu uma palestra introdutória sobre imunoterapia. Um tratamento chave para o melanoma foi apresentado na ASCO: O vírus talimogene laherparepvec (geralmente chamado apenas T-Vec) está actualmente a ser testado no tratamento. Um estudo randomizado da fase III [1] mostrou uma melhoria estatisticamente significativa na taxa de resposta durável (DRR), definida como resposta objectiva durante pelo menos seis meses, para imunoterapia oncolítica com T-Vec em comparação com o factor estimulante da colónia de macrófagos granulocitários (GM-CSF) em doentes com cancro de pele em fase avançada IIIB-IV. Estes resultados foram alcançados sob um perfil de segurança tolerável. O DRR foi definido como o parâmetro primário, mas uma análise provisória também mostrou uma tendência para a melhoria das taxas de sobrevivência (parâmetro secundário importante). O T-Vec mostra assim um grande potencial como opção de tratamento contra melanomas especialmente com metástases locais, mas também contra aqueles com metástases distantes minimamente disseminadas.

Um ensaio aleatório de fase II [2] também mostrou que a adição de GM-CSF ao medicamento oncológico ipilimumab melhorou significativamente o ponto final primário, a sobrevivência, em comparação com o ipilimumab apenas. Não foram encontradas diferenças significativas em termos de toxicidade.
Finalmente, o Dr. Ribas apresentou novas descobertas sobre anticorpos anti-PD-1 e anti-PD-L1: “Eles elevaram significativamente a fasquia para a actividade antitumoral dos anticorpos imunomoduladores e representam os agentes mais promissores para o tratamento do melanoma. A combinação de anticorpos anti-PD-1 e anti-PD-L1 pode até melhorar o benefício no futuro”.

Inibidores da Kinase

Georgina Long, MD, Sydney, fez uma apresentação sobre os inibidores de cinase. Os chamados inibidores de BRAF de classe I mostram bons resultados em alguns casos: O Vemurafenib levou a um aumento da sobrevivência global e sem progressão em doentes com melanoma previamente não tratado com a mutação BRAF V600E, num estudo de fase III [3]. Resultados semelhantes, em particular a melhoria da sobrevivência sem progressão em comparação com o tratamento com dacarbazina, foram mostrados num ensaio aleatório e controlado da fase III do dabrafenib [4].

Estão disponíveis outros resultados sobre a combinação da inibição de BRAF e MEK (Tabela 1). Um estudo de 2012 [5] foi capaz de mostrar que o dabrafenib e o trametinib podem ser combinados em segurança com as doses completas de monoterapia. O risco de febre foi aumentado com a terapia combinada, mas a taxa de sobrevivência sem progressão foi significativamente melhor.
Só para a inibição do MEK, os resultados dos ensaios de fase III [6] sugerem também uma melhoria nas taxas de sobrevivência global e sem progressão em doentes com melanoma metastático com mutação BRAF V600E ou V600K. Isto em comparação com a quimioterapia.
As outras combinações e inibições possíveis são as seguintes, de acordo com o Dr. Long:

• PI3K/AKT/mTOR inibição
• Inibição do MET
• Inibição da Cyclin D kinase 4/6
• Inibição multiquinase.

Em geral, segundo o Dr. Long, uma combinação de drogas diferentes faz sentido, mas os resultados correspondentes do estado actual dos estudos devem ser sempre comparados e examinados criticamente em cada caso.

Inibidores de BRAF

Keith T. Flaherty, MD, Boston, apresentou algumas pesquisas complementares sobre inibidores de BRAF: Sosman e colegas [7] mostraram num longo período de seguimento que a sobrevivência global mediana era de cerca de 16 meses. Além disso, a utilização de inibidores de BRAF em doentes com melanoma metastático parece aumentar a expressão do antigénio do melanoma, promover a citotoxicidade das células T e proporcionar um microambiente tumoral mais favorável, sugerindo a potencial sinergia do BRAF visado com a imunoterapia [8].

Fonte: Reunião Anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO), 31 de Maio a 4 de Junho de 2013, Chicago

1. Andtbacka RHI, et al: OPTiM: Um ensaio aleatório fase III de talimogene laherparepvec (T-VEC) versus subcutâneo (SC) granulócito-macrófago fator estimulante da colônia (GM-CSF) para o tratamento (tx) de melanoma fase IIIB/C e IV não afetado. J Clin Oncol 2013; 31 (suppl; abstr LBA9008).
2. Hodi FS, et al: Ensaio multicêntrico, fase II randomizado de GM-CSF (GM) mais ipilimumab (Ipi) versus Ipi sozinho no melanoma metastático: E1608. J Clin Oncol 2013; 31 (suppl; abstr CRA9007).
3. Chapman PB, et al: Melhoria da sobrevivência com Vemurafenibe em Melanoma com Mutação BRAF V600E. N Engl J Med 2011; 364: 2507-2516 Junho 30, 2011DOI: 10.1056/NEJMoa1103782.
4. Hauschild A, et al: Dabrafenib em melanoma metastático mutado BRAF: um ensaio controlado multicêntrico, aberto, fase 3 aleatorizado. Lanceta. 2012 Jul 28; 380(9839): 358-65. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60868-X. Epub 2012 Jun 25.
5. Flaherty KT, et al: inibição combinada de BRAF e MEK no melanoma com mutações de BRAF V600. N Engl J Med 2012 Nov; 367(18): 1694-1703. doi: 10.1056/NEJMoa1210093. Epub 2012 29 de Setembro.
6. Flaherty KT, et al: Melhoria da Sobrevivência com Inibição MEK no Melanoma BRAF-Mutated. N Engl J Med 2012; 367: 107-114Julho 12, 2012DOI: 10.1056/NEJMoa1203421.
7. Sosman JA, et al: Survival in BRAF V600-Mutant Advanced Melanoma Treated with Vemurafenib. N Engl J Med 2012; 366: 707-714 23 de Fevereiro de 2012DOI: 10.1056/NEJMoa1112302.
8. Frederick DT, et al: BRAF Inhibition Is Associated with Enhanced Melanoma Antigen Expression and a More Favorable Tumor Microenvironment in Patients with Metastatic Melanoma. Investigação Clínica Caner. Publicado OnlinePrimeiro de Janeiro 10, 2013; doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-1630.

InFo Oncologia & Hematologia 2013; 1(1): 46-47