Depuis peu, le dupilumab, un médicament biologique très efficace, est disponible comme traitement de deuxième ligne de la dermatite atopique modérée à sévère. D’autres thérapies ciblées sont à l’étude dans le cadre d’essais cliniques. Dans le domaine des “petites molécules”, le baricitinib est un inhibiteur JAK1 et JAK2 prometteur qui a montré un grand potentiel thérapeutique.
Une nouvelle étape pourrait ainsi être franchie dans un avenir proche dans le domaine du traitement systémique de cette dermatose inflammatoire. “La pathogenèse de la dermatite atopique est extrêmement complexe et associée à de nombreux facteurs génétiques”, explique le Dr Julia-Tatjana Maul, responsable de la consultation de psoriasis et médecin-chef à l’Hôpital universitaire de Zurich [1]. Le dupilumab (Dupixent®), un inhibiteur d’IL4/IL13, a révolutionné les options de traitement de la dermatite atopique modérée et sévère, et les études cliniques correspondantes ont permis d’acquérir des connaissances considérables sur les processus pathogéniques sous-jacents à cette dermatose inflammatoire. D’autres options thérapeutiques ciblées, qui pourraient également être utilisées dans le cadre d’approches thérapeutiques personnalisées et pour lesquelles une efficacité spécifique pour certaines sous-populations de patients atteints de dermatite atopique est suggérée, font actuellement l’objet de recherches. Parmi elles, certaines substances de faible poids moléculaire.
L’inhibiteur JAK a franchi l’obstacle de la phase III
Le mécanisme d’action des inhibiteurs de JAK consiste à utiliser des “petites molécules” pour bloquer les Janus kinases (JAK), dont dépendent les récepteurs de cytokines pour exercer leur action de médiateur de l’inflammation via une cascade de signalisation intracellulaire à l’intérieur des cellules [2]. Le baricitinib est un inhibiteur sélectif de JAK1 et JAK2 par voie orale qui a récemment atteint les critères d’efficacité et de sécurité. Cette substance active de faible poids moléculaire a été testée dans deux études de phase III multicentriques, randomisées et contrôlées par placebo, menées indépendamment sur un total de 1 239 patients adultes souffrant de dermatite atopique modérée à sévère [3].
Les participants à l’étude ont été randomisés pour recevoir les bras de traitement baricitinib 1 mg, 2 mg, ou 4 mg. Dès la première semaine de traitement sur , les conditions 2 mg et 4 mg ont montré une amélioration significative des symptômes de démangeaison, de la qualité du sommeil et de la qualité de vie. Lors du suivi à 16 semaines, une proportion significativement plus élevée de sujets a obtenu un score IGA* de 0 ou 1 (sans lésion ou presque sans lésion) dans les conditions baricitinib 4 mg et 2 mg par rapport au placebo. En plus d’un profil d’efficacité solide, les données de sécurité se sont également avérées favorables, avec des effets secondaires légers tels que la rhinopharyngite et les céphalées [3].
* IGA = Évaluation globale validée de l’investigateur
D’autres substances actives sont en cours de développement
Les anticorps monoclonaux tralokinumab et lebrikizumab, qui appartiennent au groupe des inhibiteurs de l’IL13, présentaient également un bon profil efficacité/sécurité.
Le tralokinumab empêche la liaison à IL13R-α1 et à IL13R-α2. Dans les trois études de phase III, les critères d’évaluation primaires ont été satisfaits par l’obtention d’une amélioration clinique significative définie par l’IGA 0/1 (absence ou quasi-absence de lésion) et l’EASI75 à la semaine 16 [7]. Dans ECZTRA 1 et 2, 16% et 22% des patients recevant le tralokinumab par voie sous-cutanée à la dose de 300 mg toutes les deux semaines ont satisfait aux critères d’évaluation primaires, contre 7% et 11% dans le groupe placebo. Les études randomisées et contrôlées ECZTRA 1 et 2 ont porté sur un total de 1 596 patients adultes souffrant de dermatite atopique modérée à sévère. ECZTRA 3 était une étude randomisée en double aveugle comparant l’efficacité et la sécurité du tralokinumab en association avec des stéroïdes topiques versus un placebo. Les critères d’évaluation primaires ont également été atteints dans cette sous-étude. Le profil d’innocuité du tralokinumab s’est révélé favorable, les effets secondaires les plus fréquents dans les études de phase II b étant les maux de tête et les infections des voies respiratoires supérieures.
Le lébrikizumab se lie également de manière sélective à l’IL13. Contrairement au tralokinumab, le lébrikizumab empêche la liaison du complexe de signalisation du récepteur hétérodimère IL13R-α1 et IL4R-α, mais pas la liaison de l’IL13 au “récepteur decoy IL13R-α2”, qui peut absorber l’IL13 en excès, explique l’intervenante [1]. “Des études de phase III en cours montrent si et comment cela affecte le traitement”, a-t-elle ajouté. Dans l’étude de phase IIb de détermination de la dose, un total de 280 patients atteints de dermatite atopique modérée à sévère ont été randomisés dans les bras de traitement au lébrikizumab suivants pendant 16 semaines : 125 mg toutes les quatre semaines, 250 mg toutes les quatre semaines ou 250 mg toutes les deux semaines [4]. L’évaluation de l’analyse des données a montré que le lébrikizumab améliorait rapidement les symptômes et la qualité de vie par rapport au placebo, et ce de manière dose-dépendante (par ex. EASI50, EASI75, scores de prurit). Le profil d’effets secondaires était avantageux et la tolérance généralement bonne [1]. Des études de phase III sont actuellement en cours pour vérifier davantage l’efficacité et la sécurité.
D’autres options thérapeutiques possibles, actuellement testées dans le cadre d’essais cliniques, sont les suivantes : Mepolizumab (anti-IL5), Nemolizumab (anti-IL31), axe TSLP-OX40/IL33, anti-OSMR-beta, Fezakinumab (anti-IL22), Bermekimab (anti-IL1α) et les inhibiteurs d’IgE Omalizumab et Ligelizumab [1].
Résumé
- L’autorisation de mise sur le marché du dupilumab (Dupixent®), un inhibiteur d’IL4/IL13, est une étape importante dans le traitement de la dermatite atopique modérée à sévère.
- D’autres produits biologiques ont obtenu des résultats prometteurs dans les essais cliniques, notamment les inhibiteurs d’IL13 tralokinumab et le lébrikizumab.
- Pour les “petites molécules”, le baricitinib s’est révélé efficace et sûr dans les études de phase III. Les inhibiteurs JAK sont produits de manière synthétique.
Littérature :
- Maul JT : What’s new 2019/2020 : Dermatoses inflammatoires. Dr. med. Julia-Tatjana Maul, Journées de formation dermatologique de Zurich (ZDFT), 14/15.05.2020.
- Guttman-Yassky E, et al. : J Am Acad Dermatol. 2019 ; 80 : 913-921.e9.
- Simpson EL, et al : Baricitinib in Patients With Moderate-To-Severe Atopic Dermatitis and Inadequate Response to Topical Corticosteroids : Results From Two Randomized Monotherapy Phase III Trials. Br J Dermatol 2020 Jan 5. doi : 10.1111/bjd.18898. Online ahead of print.
- Loh TY, et al. : Potentiel thérapeutique du lébrikizumab dans le traitement de la dermatite atopique. J Asthma Allergy 2020 ; 13 : 109-114.
- Brückmann H, Zhong S, Stark H : Pathogenèse et traitement guidé de la dermatite atopique.www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/
- 2018/daz-31-2018/juckreiz-schuppen-roetung.
- Gross GE, et al. : Ligne directrice S2k sur le diagnostic et le traitement du zona et de la névralgie post-zostérienne. JDDG 2020 ; 18(1) : 55-79.
- Petronelli M : Tralokinumab meets endpoints for all phase 3 studies, www.dermatologytimes.com, dernière consultation 01.07.2020
DERMATOLOGIE PRATIQUE 2020 ; 30(4) : 26-27
