Options thérapeutiques topiques innovantes pour la dermatite atopique

Pour une gestion durable de l’eczéma atopique chronique récurrent, des options de traitement anti-inflammatoire utilisables à long terme sont nécessaires. Outre les stéroïdes topiques et les inhibiteurs de calcineurine, de nouveaux candidats médicaments pour la thérapie topique sont en phase avancée de développement clinique ou ont déjà franchi les obstacles d’approbation de la FDA et/ou de l’EMA. Parmi eux, on trouve des représentants des inhibiteurs de la PDE-4, des inhibiteurs de la JAK et des agonistes des récepteurs arylhydrocarbonés.

Tous les trois ans, le congrès “Skin Inflammation & Psoriasis International Network” (SPIN) rassemble environ 1500 participants de quelque 90 pays pour échanger sur les développements actuels dans le domaine des dermatoses inflammatoires [1]. Il s’agit d’une importante réunion internationale axée sur la prise en charge des patients et les stratégies thérapeutiques. Des experts du monde entier partageront leurs expériences et donneront un aperçu des derniers résultats et études cliniques. Le Dr Razvigor Darlenski, MD, Département de dermatologie et de vénéréologie, Hôpital Acibadem Cityclinic Tokuda, Sofia (Bulgarie) a présenté les innovations dans le traitement topique de la dermatite atopique [2].

TCI : le tacrolimus et le pimécrolimus sont efficaces et sûrs, même chez les enfants

Les corticostéroïdes topiques (TCS) ont longtemps été considérés comme le traitement de première intention, mais il s’est avéré qu’en raison des risques d’effets secondaires (par ex. atrophie de la peau), le manque d’adhérence était un problème pour de nombreuses personnes atteintes [3]. Les inhibiteurs topiques de la calcineurine (ITC), le tacrolimus pommade 0,03% et 0,1% (Protopic®) et le pimécrolimus crème 1% (Elidel®), constituent une alternative sûre et efficace aux corticostéroïdes topiques [4]. Les TCI agissent spécifiquement sur l’inflammation médiée par les cellules T et n’ont donc pas d’effets secondaires typiques des stéroïdes, comme l’atrophie de la peau. Contrairement au traitement systémique par inhibiteurs de la calcineurine, de grandes études prospectives ont permis d’invalider le risque accru de cancer lié aux inhibiteurs de la calcineurine appliqués par voie topique, l’une d’entre elles ayant été publiée en 2020 dans le Journal of the American Academy of Dermatology (encadré).

Inhibiteurs de la PDE-4 : Crisaborol déjà autorisé dans certains pays

La pommade Crisaborol 2% pour le traitement de la dermatite atopique est autorisée aux États-Unis depuis 2016 et dans l’UE depuis 2020. L’efficacité et la sécurité de l’inhibiteur de la PDE-4 sans stéroïdes et à usage topique ont été démontrées dans deux études de phase III [6]. Les effets anti-inflammatoires sont dus à l’inhibition de l’enzyme phosphodiestérase-4, ce qui entraîne une augmentation de l’AMPc intracellulaire et une réduction de la production de cytokines pro-inflammatoires. La pommade est appliquée matin et soir. Les effets indésirables les plus fréquents sont les douleurs au site d’application. Dans une comparaison indirecte (NMA*) avec le pimécrolimus à 1% et le tacrolimus à 0,03%, le crisaborol à 2% a montré une efficacité comparable chez les patients âgés de ≥2 ans souffrant de dermatite atopique légère à modérée [7]. Et une récente comparaison indirecte ajustée (MAIC) suggère que la probabilité d’amélioration du score ISGA est plus élevée avec Crisolabor.
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est plus élevée avec le crisaborol [8].

* NMA=Network meta-analysis
# ISGA=Évaluation globale statique de l’investisseur, (ISGA 0/1=”sans ou presque sans apparition”)

D’autres inhibiteurs de la PDE-4 à usage topique sont en cours de développement clinique, notamment le difamilast et le roflumilast. Dans une étude de phase III publiée dans le Journal of the American Academy of Dermatology, la pommade au difamilast 1% s’est avérée supérieure aux scores de l’Investigator Global Assessment (IGA) chez des patients japonais adultes atteints de dermatite atopique par rapport au contrôle par véhicule [9]. En ce qui concerne la crème roflumilast, les résultats des études de phase III INTEGUMENT 1 et 2 (“INterventional Trial EvaluatinG roflUMilast cream for the treatmENt of aTopic dermatitis”) sont attendus vers la fin 2022 [10]. Selon une méta-analyse basée sur plusieurs études cliniques, le roflumilast est une option thérapeutique efficace et sûre pour la dermatite atopique légère à modérée [11]. Les données actuelles indiquent que le roflumilast a un effet antiprurigineux plus important que les inhibiteurs de la PDE-4 autorisés jusqu’à présent.

Inhibiteurs de Janus kinase : ruxolitinib, tofacitinib et delgocitinib

Aux États-Unis, une crème contenant le principe actif ruxolitinib pour le traitement de la dermatite atopique est autorisée depuis 2021. Les deux études de phase III TRuE-AD (“Topical Ruxolitinib Evaluation in Atopic Dermatitis Study”)-1 et TRuE-AD-2 ont évalué l’efficacité et la sécurité du ruxolitinib en crème chez des patients de plus de 12 ans ayant un score IGA (Investigator’s Global Assessment) de 2 ou 3 et une surface corporelle affectée de 3 à 20 %. 631 et 618 patients ont été randomisés respectivement [12,13]. À la semaine 8, un nombre significativement plus élevé de patients sous ruxolitinib crème 1,5% ont obtenu un IGA-TS** par rapport au véhicule (53,8/51%/51,3% et 15,1/7%/7,6%, respectivement ; p<0,0001). Des réductions significatives du prurit ont été observées sous ruxolitinib dans les 12 heures suivant la première application (p<0,05). Le ruxolitinib inhibe sélectivement JAK1 et JAK2. La posologie de ruxolitinib 1,5% deux fois par jour s’est généralement avérée bien tolérée, avec peu de réactions locales cliniquement significatives [12,13].

** mEASI= score EASI modifié (région de la tête et du cou exclue du calcul)

Le delgocitinib inhibe JAK1, JAK2, JAK3 ainsi que TYK2 et est autorisé sous forme de topique au Japon depuis 2020 dans le domaine de la dermatite atopique [14]. Une étude de phase III en double aveugle, contrôlée par véhicule, a évalué le delgocitinib pommade 0,5% chez des patients atteints de dermatite atopique modérée à sévère [15]. Au total, 158 patients âgés de ≥16 ans ont utilisé les topiques/véhicules, à une fréquence d’application de deux fois par jour pendant 4 semaines (bras verum : n=106, bras véhicule : n=52). La réduction du mEASI** a été nettement plus importante dans le groupe des substances actives (-44,3% vs. 1,7%). En outre, 51,9% ont obtenu une amélioration d’au moins 50% du mEASI (mEASI-50) avec le delgocitinib, contre 11,5% dans le groupe véhicule. Les démangeaisons ont également été réduites de manière significative après seulement un jour. Au cours d’une phase de prolongation de 24 semaines, tous les patients ont reçu du delgocitinib. Après 24 semaines de traitement, le mEASI-50 était de 95% et le mEASI-75 de 49%. Trois patients ont développé un eczéma herpétique associé au delgocitinib au cours de l’étude. Aucune lymphopénie n’a été rapportée.

L’application topique de tofacitinib pommade 2% a fait l’objet d’une étude de phase IIa chez 69 patients adultes atteints de dermatite atopique légère à modérée [16]. Le tofacitinib inhibe sélectivement JAK1 et JAK3. Après une application biquotidienne pendant 4 semaines, il y a eu une amélioration de 81,7% de l’EASI par rapport à 29,9% dans le bras véhicule. Dans cette étude de preuve de concept, 12 événements indésirables (EI) sont survenus dans le groupe tofacitinib, contre 26 dans le groupe véhicule. Aucun des AE n’était grave.

Agonistes des récepteurs arylhydrocarbonés

Autrefois, les préparations contenant du goudron étaient utilisées pour le traitement des maladies inflammatoires chroniques de la peau [17]. Comme on le sait aujourd’hui, le récepteur des arylhydrocarbones (AHR) est un récepteur des composants du goudron. Le tapinarof est un agoniste des récepteurs arylhydrocarbonés qui a montré un potentiel thérapeutique prometteur. Aux États-Unis, Tapinarof a récemment été approuvé pour le traitement externe du psoriasis en plaques et, dans le domaine de la dermatite atopique, cet agoniste topique des récepteurs arylhydrocarbonés a déjà été utilisé avec succès dans une étude de preuve de concept. Dans l’étude de phase IIb randomisée en double aveugle, des adolescents et des adultes atteints de dermatite atopique ont été traités une ou deux fois par jour pendant 12 semaines avec Tapinarof crème 0,5%, 1% ou un véhicule [18]. Une période de suivi de 4 semaines a ensuite été mise en place. Au total, 191 des 247 patients randomisés ont terminé l’étude. Le traitement par tapinarof s’est avéré supérieur à la semaine 12, à la fois en termes de réponse à l’IGA et d’amélioration ≥75/90 des scores EASI depuis la ligne de base. En outre, une proportion plus élevée de participants à l’étude dans le groupe Tapinarof a rapporté un soulagement très ou moyennement important des démangeaisons par rapport au groupe Vehicle. En général, l’agoniste des récepteurs arylhydrocarbonés s’est révélé bien toléré, la plupart des événements indésirables étant légers ou modérés.

Congrès : Skin Inflammation & Psoriasis International Network

Littérature :

SPIN 2022, www.spin2022.com (dernière consultation 08.07.2022)
“Topical therapy of atopic dermatitis- state of art and new players”, Dr Razvigor Darlenski, MD, SPIN, Congrès du réseau international Skin Inflammation & Psoriasis, 08.07.2022.
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