Origine, diagnostic et traitement des tumeurs agressives

Le mésothéliome pleural malin est une tumeur agressive qui se développe à partir de la plèvre. Une fois le diagnostic posé, les patients ont une courte espérance de vie, notamment en raison des possibilités limitées de traitement. L’exposition aux fibres d’amiante est considérée comme le principal facteur de risque pour le développement d’un mésothéliome pleural. Comme la maladie évolue insidieusement sur plusieurs décennies, elle est souvent découverte très tard. C’est pourquoi les patients sont souvent diagnostiqués avec un mésothéliome pleural inopérable, qui se trouve déjà à un stade avancé. Cela limite les mesures thérapeutiques et se traduit également par une faible espérance de vie d’environ 12 mois après le diagnostic.

Origine du mésothéliome pleural

La cause la plus fréquente de développement d’un mésothéliome pleural est l’exposition aux fibres d’amiante, généralement plusieurs décennies avant l’apparition des premiers symptômes. L’inhalation de ces fibres entraîne une inflammation chronique de la plèvre, qui contribue à la transformation maligne des cellules mésothéliales. Les fibres peuvent directement causer des dommages à l’ADN dans les cellules mésothéliales, ce qui entraîne la mort des cellules et la libération de médiateurs inflammatoires tels que HMGB1 et CCL2. Les médiateurs inflammatoires, en particulier CCL2, recrutent les macrophages et agissent directement sur les cellules mésothéliales en se liant aux récepteurs RAGE des cellules mésothéliales et en induisant leur division cellulaire et leur migration. Les macrophages recrutés contribuent également à l’inflammation locale et à la prolifération des cellules mésothéliales. L’ingestion de fibres d’amiante par les macrophages stimule le capteur immunitaire inflammasome, ce qui entraîne la sécrétion d’IL-1β. Outre l’IL-1β, les macrophages sécrètent également le TNF-α, ces deux cytokines contribuant à la survie des cellules mésothéliales et à la poursuite de leur transformation maligne (Fig. 1) [1].

Signatures génétiques

Environ 80% des tumeurs ont pour origine une exposition à l’amiante survenue plusieurs décennies auparavant. Une prédisposition génétique familiale due à des mutations germinales du gène BAP1peut augmenter la probabilité de développer un mésothéliome pleural. Contrairement à d’autres maladies tumorales, dans lesquelles il existe souvent des mutations activatrices dans les oncogènes, le mésothéliome pleural se caractérise principalement par l’altération et la perte de parties entières de chromosomes et par des mutations dans les gènes suppresseurs de tumeurs. Pendant longtemps, peu d’attention a été accordée aux modifications génétiques dans le mésothéliome pleural, en raison du faible taux de mutations de ce type de cancer et de quelques cas où une thérapie ciblée serait possible. Les mutations et délétions les plus fréquentes concernent les gènes BAP1, CDKN2A et NF2. BAP1 est un gène suppresseur de tumeur impliqué dans la réparation des dommages de l’ADN et dans le contrôle du cycle cellulaire. BAP1 est altéré dans environ 45% des mésothéliomes pleuraux, mais ce chiffre peut varier selon les histologies.

CDKN2A est également un gène suppresseur de tumeur qui est souvent supprimé dans le mésothéliome pleural. On trouve des altérations de ce gène dans environ 47% des tumeurs. CDKN2A joue un rôle important dans la régulation du cycle cellulaire, codant pour l’inhibiteur des kinases 4 et 6 dépendantes de la cycline. La perte de ce gène entraîne donc des signaux pro-mitotiques et la survie de la cellule.

NF2 est également impliqué dans la régulation du cycle cellulaire et est altéré dans environ 32% des mésothéliomes pleuraux. NF2 régule la voie de signalisation Hippo via les protéines YAP et TAZ. L’inactivation de NF2 entraîne une hyperactivation du YAP et une division cellulaire incontrôlée.

Seuls quelques mésothéliomes pleuraux présentent des mutations dans des gènes qui peuvent être ciblés par des inhibiteurs de petites molécules. Nous avons pu montrer dans une étude que dans environ 5% de tous les mésothéliomes pleuraux, les gènes ALK, KRAS EGFR, PDGFRA/B, ERBB2 ou FGFR3 sont mutés et pourraient être traités par des thérapies ciblées [2]. D’autres études doivent encore démontrer l’efficacité de ce traitement dans le mésothéliome pleural.

Environnement de la tumeur

L’interaction entre différents types de cellules, comme les cellules immunitaires, les cellules stromales, les cellules tumorales et les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins dans la tumeur est très complexe et n’a pas encore été entièrement étudiée dans le mésothéliome pleural. Selon le type de tumeur et le patient, l’hétérogénéité des types de cellules et des fonctions est grande. Par conséquent, les thérapies qui agissent directement sur l’environnement tumoral sont difficiles à développer. De plus, les cellules immunitaires ont souvent un phénotype inhibiteur et régulateur, principalement représenté par les lymphocytes T régulateurs, les macrophages de type 2 et les cellules suppresseurs myéloïdes.

Les macrophages sont les cellules immunitaires les plus fréquentes dans le mésothéliome pleural et sont recrutés dans le sang sous forme de monocytes par CCL2, qui est sécrété par les cellules mésothéliales. Les macrophages associés aux tumeurs expriment un phénotype immunosuppresseur de type 2 et soutiennent la prolifération des cellules mésothéliales malignes et la croissance tumorale, ce qui les met également en corrélation avec un mauvais pronostic. Les deuxièmes cellules immunitaires les plus fréquentes dans le mésothéliome pleural sont les lymphocytes T, dont tous les sous-types sont présents, comme les cellules T auxiliaires CD4+, les cellules T cytotoxiques CD8+ et les cellules T régulatrices FoxP3+. Les cellules T cytotoxiques expriment souvent des marqueurs tels que Lag-3, Tim-3, PD-1, qui définissent un phénotype non réactif. Ces cellules T ne sont plus capables d’exercer des fonctions effectrices, ce qui donne un avantage de survie aux cellules tumorales. Dans le mésothéliome pleural, la présence de cellules T dans la tumeur est positivement associée à la survie, selon les études, mais cela peut varier en fonction de l’histologie et du phénotype spécifique des cellules T. Les cellules T peuvent être présentes dans la tumeur, mais pas dans le mésothéliome pleural. Ainsi, les cellules T régulatrices dans la tumeur sont associées à une survie plus courte. D’autres cellules immunitaires suppressives dans la tumeur sont les cellules suppressives myéloïdes, qui peuvent représenter jusqu’à 10% de toutes les cellules immunitaires infiltrantes. Ils ont un effet négatif sur les cellules T et peuvent inhiber leur division cellulaire.

Pathologie

Le mésothéliome pleural est divisé en trois sous-types histologiques : le mésothéliome pleural épithélioïde (environ 80% des cas), le mésothéliome pleural biphasique et le mésothéliome pleural sarcomatoïde. Le sous-type biphasique se caractérise par une combinaison de structures épithélioïdes et sarcomatoïdes.

Les sous-types histologiques se distinguent principalement par leur espérance de vie. Les patients atteints de mésothéliome pleural épithélioïde ont une espérance de vie plus longue que les patients atteints de mésothéliome pleural biphasique ou sarcomatoïde. De plus, les patients présentant un sous-type épithélioïde bénéficient généralement d’une résection, alors que les autres sous-types ne tirent aucun avantage d’une intervention chirurgicale. Il est parfois difficile de diagnostiquer un mésothéliome pleural en raison de sa morphologie cellulaire, d’une part parce que la plèvre est souvent altérée par des modifications inflammatoires ou parce qu’il existe des métastases d’une autre maladie maligne, d’autre part parce qu’il n’est pas toujours possible de déterminer la cause de la maladie. Il est donc nécessaire de poursuivre l’analyse d’une biopsie pleurale par immunohistochimie (IHC) de deux marqueurs de mésothéliome tels que la calrétinine, la podoplanine, la tumeur de Wilms 1 (WT-1) ou la cytokératine 5/6. En outre, d’autres carcinomes peuvent être exclus par la coloration avec l’ACE, le Ber-EP4, la pancytokératine ou la claudine-4. Un mésothéliome pleural avec une modification épithéliale de type plaque peut être distingué d’un carcinome épidermoïde au moyen d’une coloration pour les marqueurs p40 et p63. En outre, les altérations génétiques des gènes BAP1 et CDKN2A sont fréquentes, ce qui entraîne la perte de l’expression de ces protéines dans la tumeur. En conséquence, une analyse immunohistochimique de l’expression de BAP1 et de MTAP (MTAP est analysé comme substitut de CDKN2A, car ces gènes sont situés côte à côte sur le segment chromosomique 9p21 et il y a souvent une co-délétion) peut également être utile pour le diagnostic final.

Symptômes, diagnostic et stadification

Les patients se présentent souvent avec des symptômes peu clairs de dyspnée, de douleurs thoraciques et de perte de poids. Souvent, les patients présentent un épanchement pleural unilatéral. Le diagnostic du mésothéliome pleural repose sur plusieurs examens : i) Examens radiologiques, y compris scanner du thorax, ii) biopsie pleurale par thoracoscopie pour vérifier davantage le diagnostic de mésothéliome pleural et déterminer l’histologie. Une biopsie pleurale doit donc toujours atteindre la graisse sous-pleurale et être réalisée à partir de trois sites différents ou plus. Pour éviter le risque d’implantation de cellules tumorales dans la paroi thoracique, il convient de n’utiliser que 1 ou 2 points d’entrée de la thoracoscopie [3]. Il est préférable de les placer dans le même espace intercostal de la résection macroscopiquement complète prévue pour la suite.

Le staging se fait par tomographie par émission de positons (PET-CT) et est complété par une médiastinoscopie ou une échographie endobronchique (EBUS) en cas de suspicion d’atteinte des ganglions médiastinaux, par une thoracoscopie controlatérale en cas de suspicion d’atteinte de la plèvre controlatérale, ou par une laparoscopie en cas de suspicion d’atteinte du péritoine. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) du thorax peut en outre fournir des informations précieuses pour la stadification en cas d’infiltration dans le diaphragme, la paroi thoracique, le péricarde ou le médiastin.

Interventions chirurgicales

Le traitement doit être discuté dans le cadre d’un Tubmorboard interdisciplinaire avec des spécialistes de la chirurgie thoracique, de l’oncologie, de la radio-oncologie, de la pathologie et de la radiologie. Si le stade de la tumeur et l’état général du patient se prêtent à un traitement multimodal, une chimiothérapie néoadjuvante avec des cytostatiques à base de platine et des antagonistes de l’acide folique est suivie d’un re-calibrage par PET-CT pour réévaluer l’opérabilité. En raison de la situation anatomique avec proximité des structures médiastinales, il n’est pas possible de respecter des distances de sécurité suffisantes lors d’une résection MPM. Une résection radicale signifie donc ici une résection macroscopiquement complète visant à une cytoréduction maximale, mais avec le risque d’une tumeur microscopique résiduelle [4]. Une résection macroscopiquement complète peut être obtenue par une pneumonectomie extrapleurale (EPP) ou une pleurectomie élargie et décortication (EPD) préservant le parenchyme pulmonaire [4]. Alors que l’EPP consiste en une résection en bloc du poumon atteint avec la plèvre viscérale et pariétale, ainsi que le diaphragme et le péricarde, l’EPD consiste uniquement à détacher la plèvre pariétale et viscérale et à l’enlever avec le diaphragme et le péricarde atteints, tout en conservant le poumon [4]. En l’absence de signes d’atteinte péricardique ou diaphragmatique, une pleurectomie et une décortication (DP) isolées peuvent être choisies. Toutes les résections chirurgicales doivent être accompagnées d’une lymphadénectomie médiastinale systématique. Ces dernières années, on assiste de plus en plus à un glissement de l’EPP vers l’EPD, car le parenchyme pulmonaire et les réserves fonctionnelles sont préservés, ce qui permet au patient d’avoir une meilleure qualité de vie. En outre, l’EPP est associée à une augmentation de la morbidité et de la mortalité périopératoires. L’EPP ne doit être envisagée que dans des cas sélectionnés, avec une infiltration étendue du parenchyme pulmonaire et des réserves cardiopulmonaires suffisantes, et ne doit être réalisée que dans des centres expérimentés.

Chez les patients pour lesquels une cytoréduction maximale par résection macroscopique complète n’est pas envisageable, la récurrence d’un épanchement pleural symptomatique peut être évitée dans une approche palliative. En cas de poumon étendu, cela se fait par pléurodèse de suif thoracoscopique, et en cas de poumon chroniquement piégé, par un système de cathéter tunnelisé sous-cutané, qui permet également un drainage régulier de l’épanchement à domicile.

Une VATS-PP palliative est recommandée pour contrôler les épanchements pleuraux répétés chez les patients qui sont suffisamment aptes pour un traitement chirurgical et qui ne peuvent pas bénéficier d’une pleurodèse chimique (ou après une pleurodèse infructueuse) ou d’un cathéter à demeure [5].

Thérapie systémique

Depuis 2004, les patients sont traités par un traitement systémique associant le pemetrexed et une chimiothérapie à base de platine. L’introduction du bevacizumab, un inhibiteur de l’angiogenèse, en combinaison avec le cisplatine/pemetrexed a permis d’augmenter l’espérance de vie d’environ 2,5 mois. Suite au succès des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires dans différentes tumeurs solides, le traitement combiné de l’ipilimumab (anticorps anti-CTLA-4) et du nivolumab (anticorps anti-PD-1) a été testé. Ce traitement a montré une amélioration significative de la survie dans le mésothéliome pleural sarcomatoïde et épithélioïde avec PD-L1>1% [6]. Ainsi, ce traitement a été approuvé par la FDA et l’EMA en tant que traitement de première ligne en 2020. Cependant, dans les lignes de traitement ultérieures, le mésothéliome pleural reste toujours une maladie sans traitement standardisé et les patients sont souvent inclus dans des essais cliniques.

De nombreux essais cliniques sont actuellement en cours dans le monde entier, avec différentes approches thérapeutiques et de nouvelles thérapies combinées. Cela inclut certaines études utilisant des thérapies combinées d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et différentes chimiothérapies. De plus, sur la base d’analyses de mutations, des médicaments spécifiques à la tumeur sont testés et agissent directement sur ces modifications. Dans les tumeurs présentant un défaut dans les gènes de réparation pour la recombinaison homologue, des inhibiteurs de PARP sont testés en combinaison avec des anticorps anti-PD-1, tandis que dans les tumeurs présentant une perte dans les gènes NF2/LATS1/LATS2 ou avec des fusions AYP/TAZ fonctionnelles, des inhibiteurs spécifiques dont le mécanisme d’action n’a pas été publié sont testés. De plus, des études sont en cours dans lesquelles les tumeurs sont analysées génétiquement et traitées sur la base de la mutation spécifique. Ainsi, les BRCA1/BAP1 négatifs sont traités avec des inhibiteurs de PARP ou les CDKN2A négatifs avec des inhibiteurs de CDK4/6, d’autres groupes sont traités avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ou des anticorps anti-VEGF, selon l’expression de PD-L1.

Certaines études analysent les immunomodulateurs qui ont un effet activateur sur le système immunitaire, et des formes avancées de polyI:C (hiltonol) sont actuellement testées comme adjuvants par injection directe dans la plèvre. D’autres études testent les cellules dendritiques, qui sont chargées d’antigènes tumoraux et peuvent déclencher une réponse immunitaire directe contre la tumeur chez le patient. En outre, des versions nouvelles et modifiées de l’IL-2 sont testées en combinaison avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (THOR-707) et des cellules CAR-T qui reconnaissent l’antigène mésothéline.

Messages Take-Home

Une cytoréduction chirurgicale maximale par résection macroscopique complète est recommandée chez des patients sélectionnés présentant un MPM à un stade précoce et disposant de réserves cardiopulmonaires suffisantes.
Une résection macroscopiquement complète doit toujours être réalisée dans le cadre d’un concept thérapeutique multimodal en combinaison avec une chimiothérapie.
Les recommandations et les décisions de traitement devraient toujours être prises lors d’un tumorboard interdisciplinaire d’oncologie thoracique en présence d’oncologues, de radio-oncologues, de pneumologues et de chirurgiens thoraciques.
Le traitement de première ligne chez les patients non opérables est basé sur le nivolumab et l’ipilimumab pour les patients atteints de mésothéliome pleural épithélioïde avec expression de PD-L1 >1% et pour tous les autres sous-types histologiques. Sinon, l’autre option est un traitement par platinum-pemetrexed et bevacizumab.

Littérature :

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InFo ONKOLOGIE & HÉMATOLOGIE 2022 ; 10(3) : 6-9