Possibilité de traitement médicamenteux ciblé

Les cardiomyopathies hypertrophiques se caractérisent par un épaississement du muscle cardiaque sans dilatation concomitante. Dans 70% des cas, il y a une obstruction de la voie d’écoulement du ventricule gauche, on parle alors de cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CHO). Depuis l’année dernière, il existe pour la première fois une option thérapeutique médicamenteuse pour l’HOCM qui cible la pathophysiologie.

La plupart des cas de cardiomyopathie hypertrophique (CMH) sont dus à une anomalie génétique. Le diagnostic est posé cliniquement (tableau 1), les résultats d’imagerie étant évocateurs et permettant d’exclure les diagnostics différentiels. Outre l’ECG, on utilise notamment l’échocardiographie (y compris le Doppler à ondes pulsées et le Doppler à ondes continues) et l’IRM cardiaque [1]. L’examen radiologique peut être normal ou présenter des caractéristiques non spécifiques (par exemple, cardiomégalie ou congestion veineuse pulmonaire). [2] Les diagnostics différentiels importants de la CMH sont résumés dans le tableau 2 [1].

Le Mavacamten, un inhibiteur de la myosine

Chez les adultes atteints de cardiomyopathie hypertrophique obstructive symptomatique (HOCM), le Mavacamten (Camzyos®) peut être utilisé pour améliorer les performances physiques et minimiser les symptômes de la maladie [3,4]. Le médicament pris par voie orale normalise la contractilité, réduit l’obstruction dynamique dans la voie d’écoulement du ventricule gauche (LVOT) et améliore les pressions de remplissage cardiaque et les biomarqueurs de stress cardiaque. Stephan Achenbach, de la clinique de cardiologie et d’angiologie de l’hôpital universitaire d’Erlangen [5]. L’autorisation de mise sur le marché du mavacamten a été accordée sur la base des résultats des deux études de phase III EXPLORER-HCM et VALOR-HCM.

Étude EXPLORER-HCM

Dans cette étude multicentrique randomisée, contrôlée, en double aveugle et en groupes parallèles, il a été démontré que le gradient de la voie efférente diminue considérablement, selon le professeur Achenbach [5]. Ont été inclus 251 patients adultes atteints de MCOH de classe II et III de la NYHA, avec une FEVG ≥55% et un gradient de pointe de l’OCVG ≥50 mmHg au repos ou sous provocation au moment du diagnostic du MCOH et un gradient de l’OCVG sous manœuvre de Valsalva ≥30 mmHg lors de l’examen préliminaire [7]. Les caractéristiques démographiques et de maladie à la ligne de base étaient équilibrées. L’âge moyen était de 59 ans (85 patients étaient âgés de ≥65 ans).

Les participants à l’étude ont reçu une fois par jour pendant 30 semaines soit du Mavacamten à une dose initiale de 5 mg (n=123), soit un placebo (n=128). La dose a été régulièrement ajustée afin d’optimiser la réponse des patients (réduction du gradient de l’OLV sous manœuvre de Valsalva) et de maintenir une FEVG ≥50%. L’attribution du traitement a été stratifiée en fonction de la classe NYHA (II ou III), du traitement actuel par bêtabloquants (oui ou non) et du type d’appareil utilisé pour mesurer la consommation maximale d’oxygène (_pVO2) (tapis roulant ou vélo d’exercice) à la ligne de base. Un traitement de fond de la CMH a été administré à 96% des participants dans le bras mavacamten (76% de bêtabloquants, 20% d’antagonistes du calcium) et à 87% dans le bras placebo (74% de bêtabloquants, 13% d’antagonistes du calcium). Les patients recevant une bithérapie de fond avec des bêtabloquants et des antagonistes du calcium ou du disopyramide ou de la ranolazine ont été exclus.

Les résultats de l’étude EXPLORER-HCM ont été publiés dans le Lancet [8]. A la semaine 30, une plus grande proportion de patients traités par mavacamten que par placebo avait satisfait aux critères d’évaluation primaire et secondaire (amélioration de la pVO₂ de ≥1,5 ml/kg/min et une amélioration de la classe NYHA d’au moins 1 niveau OU une amélioration de la pVO2 de ≥3,0 ml/kg/min et sans détérioration de la classe NYHA).

Les résultats des analyses à long terme d’EXPLORER-HCM sur 56 semaines ont été les suivants [9] :

Le mavacamten a montré une réduction soutenue du gradient de pointe de l’OLV au repos : -34,0 mmHg pour le groupe initial mavacamten et -33,2 mmHg pour le groupe placebo croisé.
La proportion de patients présentant une amélioration de la NYHA de ≥1 classe a été observée chez 93% des patients du groupe Mavacamten initial à la semaine 56 et chez 73% des patients du groupe placebo croisé à la semaine 40.
Sur le questionnaire en 23 points rempli par les patients, il est indiqué que les patients ont été traités par un médecin. Questionnaire sur la cardiomyopathie de Kansas City Score de synthèse clinique (KCCQ-23 CSS), les scores moyens pour la fréquence des symptômes, la charge des symptômes et la limitation physique se sont encore améliorés, de 14,1 points dans le groupe Mavacamten initial (IC à 95% ; 9,9-18,3) et de 11,7 points dans le groupe placebo croisé (IC à 95% ; 6,9-16,4).
Le mavacamten a également été associé à une réduction durable des biomarqueurs du stress de la paroi cardiaque et des lésions du myocarde, y compris une réduction du peptide natriurétique N-terminal de type pro-B (NT-proBNP) et une réduction de la troponine I cardiaque.
Aucun nouveau signal de sécurité n’a été observé ; la sécurité et l’efficacité étaient comparables dans les deux groupes de patients.

Données à long terme VALOR-HCM

L’étude VALOR-HCM a inclus des patients atteints de MCO qui, sous traitement médicamenteux maximal, présentaient un pic d’OLV ≥50 mmHg au repos ou sous provocation, ainsi qu’une FEVG ≥60%, et qui ont été adressés ou activement considérés pour un traitement de réduction septique au cours des 12 derniers mois [7]. Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir une fois par jour du Mavacamten ou un placebo. La dose a été ajustée à intervalles réguliers dans l’intervalle de doses de 2,5 mg à 15 mg afin d’optimiser la réponse des patients. Les résultats des données à long terme (56 semaines) de l’étude VALOR-HCM ont été publiés dans JAMA Cardiology [10]. Aperçu des principaux résultats [9,10]:

8,9% des patients (n=5) du groupe initial Mavacamten et 19,2% (n=10) du groupe placebo croisé ont opté pour un traitement de réduction du septum (TRS) ou étaient éligibles à un TRS à la semaine 40.
Le mavacamten a montré une réduction soutenue du gradient de pointe de l’OLV au repos : -34,0 mmHg pour le groupe initial mavacamten et -33,2 mmHg pour le groupe placebo croisé.
Une amélioration de la NYHA de ≥1 classe a été observée chez 93% des patients du groupe Mavacamten initial à la semaine 56 et chez 73% des patients du groupe placebo croisé à la semaine 40.
Sur le questionnaire en 23 points rempli par les patients, il est indiqué que les patients ont été traités par un médecin. Questionnaire sur la cardiomyopathie de Kansas City Score de synthèse clinique (KCCQ-23 CSS), les scores moyens pour la fréquence des symptômes, la charge des symptômes et la limitation physique se sont encore améliorés, de 14,1 points dans le groupe Mavacamten initial (IC à 95% ; 9,9-18,3) et de 11,7 points dans le groupe placebo croisé (IC à 95% ; 6,9-16,4).

En outre, le mavacamten a été associé à une réduction durable des biomarqueurs du stress de la paroi cardiaque et des lésions du myocarde, y compris une réduction du NT-proBNP de -376 ng/L dans le groupe initial mavacamten et de -423 ng/L dans le groupe placebo croisé, ainsi qu’une réduction de la troponine I cardiaque de -7,0 ng/L dans le groupe initial mavacamten et de -6,2 ng/L dans le groupe placebo croisé. De même, aucun nouveau signal de sécurité n’a été observé dans l’étude VALOR-HCM ; la sécurité et l’efficacité étaient comparables dans les deux groupes de patients. Les effets indésirables les plus fréquents du mavacamten sont les vertiges et l’insuffisance cardiaque [6].

Congrès : DGK Cardio Update

Littérature :

“Cardiomyopathie”, https://flexikon.doccheck.com/de/Hypertrophe_Kardiomyopathie,(dernière consultation 05.04.2024)
“Cardiomyopathie hypertrophique”, www.msdmanuals.com/de/profi/herz-kreislauf-krankheiten/kardiomyopathien/hypertrophe-kardiomyopathie,(dernière consultation 05.04.2024)
Swissmedic : Information sur les médicaments, www.swissmedicinfo.ch,(dernière consultation 05.04.2024)
Swissmedic : Public Summary, www.swissmedic.ch/swissmedic/de/home/ueber-uns/publikationen/public-summary-swiss-par/public-summary-swiss-par-camzyos.html,(dernière consultation 05.04.2024)
“Cardiomyopathies, maladies de la mémoire et myocardite”, Prof. Dr. med. Stephan Achenbach, 19ème séminaire de mise à jour de cardiologie de la DGK, 23-24.02.2024, Mayence/ Livestream.
PharmaWiki, le site de l’industrie pharmaceutique : Mavacamten, www.pharmawiki.ch,(dernière consultation 05.04.2024)
Agence européenne des médicaments (EMA),
https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2023/20230626159388/anx_159388_de.pdf,(letzter Abruf 05.04.2024)
Olivotto I, et al : investigateurs de l’étude EXPLORER-HCM. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM) : a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2020 ; 396(10253) : 759-769.
“Long-Term Follow-Up Data from Two Phase 3 Studies of CAMZYOS® (mavacamten) Demonstrate Consistent and Durable Response in Patients with Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy (HCM)”, Bristol Myers Squibb, 08.28.2023.
Desai MY, et al : Inhibition de la myosine chez les patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique obstructive référée pour un traitement de réduction septale. J Am Coll Cardiol 2022 ; 80(2) : 95-108.