Progrès thérapeutiques grâce au JAKi et à un diagnostic précoce

Le traitement de la spondylarthrite ankylosante (SA) vise principalement à aider les personnes atteintes à soulager leur douleur et à éviter le développement d’ankyloses grâce à des médicaments anti-inflammatoires [1]. Dans cette interview, le professeur Denis Poddubnyy de l’hôpital Charité de Berlin nous donne un aperçu des défis et des avancées dans la gestion du traitement de la SA.

La SA est une maladie inflammatoire chronique qui se manifeste principalement au niveau des articulations sacro-iliaques (SIJ) et de la colonne vertébrale [2]. Les personnes atteintes souffrent de douleurs dorsales inflammatoires et peuvent voir leur mobilité réduite par la progression de la maladie [2]. Avec les inhibiteurs du TNF (TNFi), les inhibiteurs de l’interleukine-17 (IL-17i) et les inhibiteurs de la Janus kinase (JAKi), il existe déjà des médicaments efficaces qui peuvent contrer l’inflammation et la progression des modifications structurelles [3, 4]. Le professeur Poddubnyy explique comment l’établissement des inhibiteurs de Janus kinase (JAKi) et le diagnostic précoce de la SA peuvent encore améliorer le résultat thérapeutique des patients.

Prof. Denis Poddubnyy, chef du service de rhumatologie, Charité Universitätsmedizin Berlin, Allemagne

DIAGNOSTIC

Quels sont aujourd’hui les principaux défis liés au diagnostic de la SA ?

Malgré une amélioration constante, il existe toujours un important retard de diagnostic. Il y a une vingtaine d’années, le retard moyen de diagnostic en Europe était d’environ 10 ans, alors qu’il est aujourd’hui d’environ 5-6 ans. Cela reste toutefois très long. Dans la plupart des cas, le diagnostic tardif est dû au fait que les personnes atteintes de SA ont été adressées trop tard aux rhumatologues. Les médecins généralistes ou les orthopédistes sont souvent les premiers interlocuteurs des patients souffrant de douleurs dorsales. Ceux-ci doivent garder à l’esprit qu’une inflammation peut également être à l’origine de la douleur. En particulier, si des douleurs dorsales chroniques apparaissent chez des jeunes de moins de 40 ans et présentent des caractéristiques inflammatoires, elles doivent faire l’objet d’un examen rhumatologique. Les caractéristiques inflammatoires incluent, par exemple, des douleurs dorsales qui s’aggravent au repos, qui surviennent la nuit et qui s’accompagnent d’une raideur matinale dans le dos.

En outre, il n’existe pas de paramètres de diagnostic absolument sûrs. Les douleurs dorsales inflammatoires peuvent également survenir chez les patients atteints de maladies dégénératives. En outre, certaines modifications peuvent ne pas être spécifiques à la radiographie ou à l’IRM. Cela concerne en particulier l’œdème de la moelle osseuse dans SIJ, un symptôme clé de la sacro-iliite active. L’œdème de la moelle osseuse peut également survenir en réponse à une surcharge mécanique, comme chez les femmes après un accouchement. Pour distinguer un œdème induit mécaniquement d’un œdème inflammatoire typique de la moelle osseuse, la localisation dans l’articulation est pertinente. Une localisation centrale dans l’articulation est plutôt non spécifique, tandis que des modifications structurelles telles que des érosions sont typiques de la SA. Il y a un besoin de formation continue des rhumatologues et des orthopédistes pour distinguer les problèmes mécaniques des problèmes inflammatoires dans l’imagerie, ce qui améliorerait considérablement le diagnostic.

Pourquoi est-il important de poser un diagnostic précoce et précis de la SA ?

Une courte durée des symptômes au début du traitement est associée à une bonne réponse au traitement. Premièrement, on évite la centralisation de la douleur. Cela permet aux patients d’obtenir de très bons résultats thérapeutiques en réduisant l’inflammation et, éventuellement, de se débarrasser complètement des symptômes et de l’inflammation. Deuxièmement, on évite la progression structurelle. Plus le contrôle de l’activité inflammatoire commence tôt, plus la probabilité d’éviter une ankylose prononcée et donc des dommages structurels et des limitations fonctionnelles irréversibles est grande. C’est pourquoi le plus tôt nous traitons, le mieux c’est, car un diagnostic précoce va de pair avec un début de traitement précoce.

Dans votre pratique clinique quotidienne, faites-vous la distinction entre les patients atteints de spondyloarthrite axiale (axSpA) radiographique, c’est-à-dire AS, et ceux qui ne le sont pas ?

Cette distinction n’est pas pertinente pour la pratique clinique quotidienne. Je pose le diagnostic “axSpA” et je note également “spondylarthrite ankylosante” et “AS” pour que ce soit compréhensible pour tous. La notion d’axSpA non radiographique est importante lorsque les patients ne présentent pas de modifications structurelles marquées. Dans ce cas, il faut être très prudent, car en l’absence de modifications structurelles, la spécificité des modifications inflammatoires actives de l’œdème de la moelle osseuse diminue. Les œdèmes de la moelle osseuse en l’absence de modifications structurelles sont presque toujours moins spécifiques que les œdèmes de la moelle osseuse sur fond de modifications structurelles. Les changements structurels causés par l’axSpA apparaissent plutôt tôt dans l’évolution de la maladie. L’imagerie transversale, comme l’IRM ou le scanner, permet de les détecter très facilement, c’est pourquoi l’imagerie joue un rôle si important dans l’établissement du diagnostic et l’interprétation des modifications inflammatoires actives.

GESTION & MONITORING

Comment impliquez-vous vos patients dans les décisions de traitement et la définition des objectifs de traitement ?

Il est très important que les patients comprennent de quelle maladie il s’agit et ce que nous voulons obtenir. Il faut leur expliquer que la SA est une maladie inflammatoire chronique et que nos mesures visent à contrôler l’inflammation et à maintenir la fonction physique. Pour y parvenir, les médecins et les patients doivent être actifs. Les médecins donnent des médicaments et des conseils, tandis que les patients doivent contribuer, par exemple en faisant régulièrement des exercices de kinésithérapie, en restant actifs et en évitant de fumer. Ce sont des facteurs importants qui peuvent contribuer au succès du traitement et au maintien à long terme des performances et des capacités fonctionnelles.

Quelles sont, selon vous, les principales recommandations et les défis spécifiques à la surveillance des patients atteints de SA ?

La surveillance dépend essentiellement du degré d’activité de la maladie. Dans la pratique clinique quotidienne, le bien-être des patients est important. Pour standardiser cela, on utilise certains scores qui jouent un rôle à la fois dans les études cliniques et dans la pratique clinique quotidienne. Pendant très longtemps, le BASDAI* a été utilisé, mais aujourd’hui, l’ASDAS* est recommandé. L’ASDAS inclut une évaluation globale de l’activité de la maladie par les patients, en plus du BASDAI. Je fais également le BASFI* environ deux fois par an avec mes patients pour vérifier les limitations fonctionnelles et voir si les restrictions de mouvement s’aggravent. Le contrôle de la progression structurelle n’est toutefois pas fixe. C’est parce qu’il n’y a pas de conséquences pratiques. Si je vois que deux nouveaux syndesmophytes sont apparus chez un patient au cours des dernières années, mon approche thérapeutique ne changerait pas. Pour éviter de futurs syndesmophytes et ankyloses, l’activité de la maladie doit être maintenue sous contrôle. Cela correspond à un BASDAI <4 ou à un ASDAS <2,1, dans le meilleur des cas <1,3.

Quel est l’objectif de votre traitement ? Et y a-t-il des critères spécifiques qui sont particulièrement pertinents d’un point de vue clinique pour atteindre votre objectif ?

Dans le cas de la SA, notre objectif est clairement d’obtenir une rémission. Par rémission, on entend l’absence de symptômes et d’inflammation (valeur ASDAS <1,3), ce qui est un objectif tout à fait réalisable de nos jours. Lorsque la rémission ne peut être obtenue pour diverses raisons, l’objectif est de maintenir l’activité de la maladie aussi faible que possible. Un ASDAS <2,1 serait encore acceptable. Si la valeur est supérieure, il faut toujours vérifier pourquoi on n’atteint pas l’objectif thérapeutique. Est-ce vraiment parce que l’activité inflammatoire n’est pas maîtrisée ? Ou y a-t-il d’autres raisons à la douleur et à l’impossibilité d’atteindre un contrôle acceptable des symptômes ?

TRAITEMENT

Selon votre expérience, quel est le plus grand besoin non satisfait dans le traitement de la SA ?

Nous devrions nous concentrer sur les patients qui sont traités avec un traitement anti-inflammatoire probablement efficace, mais qui n’atteignent pas nos objectifs thérapeutiques. Il peut y avoir plusieurs raisons à cette mauvaise réponse. Premièrement, certains patients ne répondent pas au traitement sur le plan biologique ou immunologique. Mais chez les patients AS, cela ne représente que 5 à 10 % des non-répondants. Deuxièmement, il y a des patients qui ne répondent pas en raison d’une sensibilité centrale. Cela pose un problème beaucoup plus important dans la pratique clinique quotidienne, car une sensibilité centrale peut entraîner le développement d’un syndrome de douleur chronique. La manière d’aborder ce problème n’est pas encore claire aujourd’hui. En raison de la diversité des non-répondeurs, il est nécessaire d’inspecter soigneusement les patients afin de déterminer s’il est préférable de changer de traitement ou d’escalader la thérapie. En cas d’indication d’une sensibilité centrale, comme par exemple en cas de douleur dans de larges zones du corps, il faut recourir aux mesures actuellement disponibles dans la médecine de la douleur. Cela nécessite un traitement complexe, pas seulement médicamenteux, et constitue l’un des besoins Unmet les plus importants et les plus pertinents dans ce domaine.

Quelle est l’importance d’un début d’action rapide pour le traitement de la SA ?

Souvent, les patients ne viennent nous voir qu’après avoir souffert pendant des mois ou des années. Rappelons que le délai moyen de diagnostic est de 5 à 6 ans. Un mois de plus ou de moins joue un rôle plutôt mineur dans l’évolution de la maladie. Il est bien plus important de diagnostiquer la maladie le plus tôt possible.

Ils ont participé au programme Upadacitinib dès le début. Quelle est votre expérience avec JAKi en général et avec l’upadacitinib dans le traitement de la SA ?

Il y a encore 7-8 ans, nous nous demandions si les JAKi avaient un quelconque effet sur l’inflammation dans la SA. A cette époque, plusieurs médicaments, tels que les inhibiteurs de l’IL-6, étaient déjà prometteurs, mais ont finalement échoué dans le cadre d’essais cliniques. Puis sont apparues les premières études de phase 2 sur le tofacitinib et le filgotinib, et plus tard sur l’upadacitinib, qui ont toutes montré une nette supériorité par rapport au placebo. Des études sur l’analyse de l’expression des gènes ont ensuite montré que le JAKi permettait d’obtenir une inhibition très large des voies de signalisation inflammatoires. Le blocage de plusieurs voies de signalisation détermine très probablement l’efficacité de JAKi dans la SA. Nous avons donc maintenant une nouvelle classe de substances qui est aussi efficace dans le domaine musculo-squelettique que les médicaments biologiques déjà établis. On sait aujourd’hui que pour une inflammation axiale, on peut utiliser le TNFi, l’IL-17i ou le JAKi, qui ont tous une efficacité comparable. Il existe toutefois des différences dans les manifestations extra-musculo-squelettiques. Dans l’uvéite, on dispose de données robustes pour les TNFi, et dans la peau, les IL-17i sont très puissantes. Quel est le créneau des JAKi ? Il me semble que les JAKi suivent le modèle des TNFi, avec une efficacité sur les manifestations musculo-squelettiques et extra-musculo-squelettiques. Par exemple, plusieurs JAKi ont déjà été approuvés pour les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. De nouvelles données viennent également d’être publiées sur l’arthrite psoriasique et l’uvéite. Par exemple, il a été démontré que les patients traités par upadacitinib développaient beaucoup moins d’uvéites que les patients sous placebo. Je pense que nous y verrons plus clair dans les années à venir et que les JAKi trouveront également leur place dans les recommandations de traitement.

UPADACITINIB

Quels sont, sur la base du programme clinique SELECT-AXIS [2, 5-7] et votre expérience, les points forts de l’upadacitinib dans le traitement de la SA ? Quelle est l’importance de démontrer une efficacité cohérente dans différentes populations de patients ?

Le programme a débuté par une étude de petite taille qui n’a inclus que des patients atteints d’axSpA radiologique, c’est-à-dire de SA, qui n’avaient pas encore été traités par des médicaments biologiques. Une étude de suivi a ensuite été menée pour inclure les patients ayant subi un échec du TNFi ou des médicaments biologiques. Dans toutes les études, l’upadacitinib s’est révélé nettement supérieur au placebo en ce qui concerne les critères d’évaluation. Je tiens à souligner en particulier sa bonne efficacité, même après l’échec d’un traitement biologique. Les patients qui ne répondent pas suffisamment aux médicaments biologiques ont souvent du mal à obtenir une bonne réponse après un changement de traitement. L’upadacitinib a donné des résultats convaincants dans ce groupe de patients, avec une efficacité similaire à celle des patients bio-naïfs. C’est très unique dans le domaine de l’AS. Les aspects de sécurité de l’étude étaient également importants, car il existe toujours un grand débat sur la sécurité du JAKi. Cependant, il n’y a pas eu de nouvelles préoccupations en matière de sécurité et nous avons enregistré peu d’événements qui auraient pu susciter des inquiétudes au début des études, tels que des événements cardiovasculaires graves ou des cas de cancer.

L’IRM a été réalisée dans le cadre du programme SELECT-AXIS [8] et a montré des améliorations constantes des valeurs SPARCC* pour la colonne vertébrale et le SIJ. Quelle est l’importance des résultats de l’IRM en plus de la satisfaction des critères cliniques tels que l’ASAS et l’ASDAS ?

Dans le cadre d’études cliniques, l’imagerie est un très bon indicateur de l’effet anti-inflammatoire objectivable des médicaments. Si un traitement donné, comme l’upadacitinib, entraîne une forte réduction de l’activité inflammatoire dans les SIJ et la colonne vertébrale, nous savons que le médicament est efficace. Cela permet également de réduire tous les symptômes associés à l’inflammation. Il montre également que la progression des changements structurels, en particulier dans la colonne vertébrale, a également une forte probabilité d’être inhibée. En effet, si l’inflammation est contrôlée en permanence, il n’y a pas de raison que de nouveaux syndesmophytes se développent. Ainsi, les JAKi présentent probablement une efficacité sur la progression radiographique similaire à celle des TNFi par exemple. Pour ces derniers, il a déjà été démontré que l’inhibition de la progression radiographique – bien que retardée – se produit lorsque l’inflammation est contrôlée en permanence.

Quelle est la place de l’upadacitinib dans votre algorithme de traitement des patients atteints de SA ?

Selon les recommandations actuelles, les produits biologiques sont généralement recommandés comme traitement de première ligne après l’échec des anti-inflammatoires non stéroïdiens. Rien n’empêche les médecins d’utiliser également des JAKi, par exemple l’upadacitinib, comme traitement de première ligne de la SA. Il faut également tenir compte de la forme sous laquelle les médicaments sont administrés. Les médicaments biologiques sont toujours administrés sous forme d’injections et certaines personnes préfèrent clairement les comprimés aux injections. Dans les situations où la forme orale est clairement préférée ou sans alternative, les substances orales comme l’upadacitinib arrivent en tête.

Conclusion

En résumé, un diagnostic précoce mais aussi correct est très important. C’est pourquoi je demande à tous les médecins de dépister la SA chez les jeunes souffrant de douleurs dorsales inflammatoires. Une fois le diagnostic posé, nous devons essayer par tous les moyens de contrôler l’activité inflammatoire. Cela permet non seulement de contrôler les symptômes, mais aussi d’éviter la progression structurelle à long terme.

*ASAS : Assessment in Spondylo Arthritis international Society ; ASDAS : Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score ; BASDAI : Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ; BASFI : Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index ; JAKi : Janus Kinase Inhibitor ; Si-Gelenke : articulations sacro-iliaques ; SPARCC : Spondyloarthritis Research Consortium of Canada.

Information professionnelle succincte Rinvoq

Cet article a été rédigé avec le soutien financier de AbbVie AG, Alte Steinhauserstrasse 14, Cham.

CH-RNQR-230084 09/2023

Cet article a été publié en allemand.

Littérature

1 Smolen, J.S., et al, Treating spondyloarthritis, including ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis, to target : recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis, 2014. 73(1) : p. 6-16.
2. Kiltz, U., et al., Effet de l’upadacitinib sur la qualité de vie et la productivité au travail dans la spondyloarthrite axiale active non radiographique : Résultats de l’essai randomisé de phase 3 SELECT-AXIS 2. Rheumatol Ther, 2023. 10(4) : p. 887-899.
3. Sieper, J. et D. Poddubnyy, Spondyloarthrite axiale. Lancet, 2017. 390(10089) : p. 73-84.
4. Ramiro, S., et al, Recommandations ASAS-EULAR pour la prise en charge de la spondyloarthrite axiale : mise à jour 2022. Ann Rheum Dis, 2023. 82(1) : p. 19-34.
5. Deodhar, A., et al., Upadacitinib pour le traitement de la spondyloarthrite axiale active non radiographique (SELECT-AXIS 2) : un essai randomisé en double aveugle, contrôlé par placebo, phase 3. The Lancet, 2022. 400(10349) : p. 369-379.
6. Deodhar, A., et al, Upadacitinib in Active Ankylosing Spondylitis : 1-Year Results From the Double-Blind, Placebo-Controlled SELECT-AXIS 1 Study and Open-Label Extension. Arthritis Rheumatol, 2021. juil. 1. doi : 10.1002/art.4191.
7. van der Heijde, D., et al., Efficacité et sécurité de l’upadacitinib chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante active (SELECT-AXIS 1) : une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, phase 2/3 trial. The Lancet, 2019. 394(10214) : p. 2108-2117.
8. van der Heijde, D., et al., Efficacité et sécurité de l’upadacitinib pour la spondylarthrite ankylosante active réfractaire à la thérapie biologique : un essai de phase 3 en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo. Ann Rheum Dis, 2022. 81(11) : p. 1515-1523.

Les références peuvent être demandées par les professionnels à medinfo.ch@abbvie.com.

Contribution en ligne depuis le 31.10.2023