Quel est le rôle de la voie IL23/Th17 dans les comorbidités cardiovasculaires ?

L’axe IL23/Th17 joue un rôle important dans la physiopathologie du psoriasis. De plus en plus de résultats indiquent que les processus inflammatoires sont impliqués dans de nombreuses maladies cardiovasculaires et métaboliques qui sont fréquentes dans le psoriasis. Et il existe des preuves que la régulation élevée de la voie IL23/Th17 joue un rôle important dans les comorbidités cardiométaboliques du psoriasis.

Les maladies cardiovasculaires et métaboliques comptent parmi les comorbidités les plus fréquentes du psoriasis en plaques modéré à sévère et contribuent à un risque accru de mortalité [1]. Selon les données épidémiologiques, les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la première ou la deuxième cause de décès chez les patients atteints de psoriasis [2–4]. En particulier, les patients atteints de psoriasis sévère ont un risque considérablement accru d’événements cardiovasculaires par rapport à la population générale (infarctus du myocarde : RR 1,70-3,04 ; AVC : RR 1,38-1,59 ; mortalité cardiovasculaire : 1,37-1,39) [5–8]. On pense qu’en plus des profils lipidiques anormaux et du stress oxydatif, les processus inflammatoires sont également impliqués dans le développement de modifications athérosclérotiques et dans l’augmentation du risque cardiovasculaire qui en découle [9,10]. Il existe de plus en plus de preuves que l’inflammation chronique et les dysrégulations immunitaires jouent un rôle important et que la voie de signalisation IL23/Th17, entre autres, est impliquée.

Maladie coronarienne

Le risque d’infarctus du myocarde en tant que manifestation de la maladie coronarienne (MC) est jusqu’à trois fois plus élevé par rapport aux personnes non psoriasiques [11–13]. Les polymorphismes génétiques de l’IL23-R semblent être associés au risque et à la sévérité de l’athérosclérose [14,15]. Plusieurs études montrent des liens entre l’IL23 et l’infarctus du myocarde. Yan et al. ont pu montrer qu’après un infarctus du myocarde, l’IL23 augmente fortement en trois jours, tandis que l’IL23-R et l’IL17-A sont régulées à la hausse jusqu’à sept jours et l’IL17-R jusqu’à 14 jours. Sur la base d’études animales (modèle murin), on pense que l’IL23 des macrophages et des neutrophiles sert de régulateur en amont de l’IL17-A et favorise la production de cellules γδT. On pense que l’IL17-A favorise l’infiltration par les neutrophiles et la fibrose dans le tissu myocardique. La régulation élevée de l’IL23 a été associée à une taille d’infarctus plus importante, à des niveaux plus élevés de biomarqueurs typiques des lésions myocardiques (LDH et créatine kinase), ainsi qu’à des réactions pro-inflammatoires (augmentation de l’IL17A, de l’IL6 et du TNF-α) et à des effets pro-apoptotiques. En activant JAK2/STAT3, l’IL23 induit la libération d’IL17-A, ce qui renforce finalement la réaction inflammatoire et les lésions myocardiques [16,17]. Il s’est également avéré que la neutralisation de l’IL23 par des anticorps anti-IL23p19 se traduisait par des niveaux réduits d’IL17-A et une diminution des atteintes ischémiques et des lésions de reperfusion [16,18].

Maladie cérébrovasculaire

Il a été démontré que les processus inflammatoires jouent un rôle important dans la physiopathologie complexe de l’AVC ischémique, en particulier dans l’exacerbation des lésions cérébrales. L’apparition de l’ischémie s’accompagne d’une activation de la microglie, qui se traduit par la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (notamment IL23 et IL12) et de médiateurs neuroprotecteurs (IL10) [19]. Parmi les cellules qui infiltrent le cerveau, les macrophages sont les plus impliqués dans les phases précoces des infarctus, tandis que les neutrophiles et les lymphocytes sont impliqués dans les phases ultérieures [20]. L’IL23 sécrétée par les macrophages et les cellules dendritiques favorise la prolifération des cellules Th17 et γδT ainsi que la production d’IL17, ce qui contribue aux lésions cérébrales après un AVC [21,22]. Des études expérimentales sur l’homme ont montré des niveaux élevés d’IL23 associés à une proportion accrue de cellules productrices d’IL17-A, ainsi qu’une augmentation des niveaux d’IL17-A et d’autres cytokines par rapport à un groupe témoin à différents moments après un AVC [15]. De plus, une corrélation positive a été établie entre les niveaux d’IL23 et le volume des lésions [15]. Le fait qu’une augmentation des médiateurs pro-inflammatoires se soit produite en même temps qu’une réduction des cellules TReg (cellules T régulatrices) et des niveaux d’IL10 soutient l’hypothèse selon laquelle le déséquilibre pro- et anti-inflammatoire est un mécanisme impliqué dans les AVC et les lésions cérébrales [24].

Les effets du blocage de l’IL23/IL17 ont fait l’objet de plusieurs études. Les animaux déficients en IL23 présentaient des niveaux significativement plus faibles de cellules γδT et, par conséquent, une sécrétion d’IL17 et une taille d’infarctus réduites [23]. Une suppression spécifique de la sous-unité IL23p19 a entraîné une baisse des niveaux de cytokines pro-inflammatoires IL23 et IL17, accompagnée d’une régulation à la hausse du facteur de transcription FoxP3 (“Forkhead Box Protein P3”) exprimé par la cellule TReg. Le blocage de la sous-unité p19 a été associé, entre autres, à une réduction des infarctus et des dysfonctionnements neurologiques [21].

Maladie artérielle périphérique

L’artériopathie oblitérante périphérique (AOP) des membres inférieurs est une manifestation clinique fréquente chez les adultes, souvent liée à l’athérosclérose. Selon des données empiriques, le risque d’AOP est 98% plus élevé chez les patients atteints de psoriasis par rapport à un groupe témoin (OR : 1,98 ; IC à 95% : 1,32-2,82). [26] (Fig. 1). Bien qu’il y ait peu de preuves du rôle de l’inflammation dans l’AOP, une étude cas-témoins suggère une implication possible de l’IL23 en montrant que les niveaux d’IL23 des patients atteints d’AOP étaient significativement plus élevés que ceux d’un groupe témoin. [27].

Hypertension

Des études épidémiologiques montrent que la prévalence de l’hypertension artérielle est plus élevée chez les patients atteints de psoriasis (OR : 1,58 ; IC à 95% : 1,42-1,76) et présente une corrélation positive avec la sévérité du psoriasis [1]. En outre, les patients atteints de psoriasis sont plus susceptibles de développer une hypertension difficile à contrôler, ce qui signifie qu’ils sont 16,5 à 19,9 fois plus susceptibles de nécessiter un traitement avec trois ou quatre médicaments par rapport aux patients hypertendus sans psoriasis [28]. On sait que les processus inflammatoires jouent un rôle important dans la pathogenèse de l’hypertension et on sait aussi que les cellules immunitaires activées sont un facteur critique dans cette structure [29–31]. Des résultats impliquant la voie de signalisation IL23/IL17 ont notamment été rapportés dans ce contexte. Les cellules T et les macrophages s’accumulent dans le rein et dans les zones périvasculaires. Les cellules dendritiques activent les cellules T qui, entre autres, favorisent la différenciation Th17 en sécrétant de l’IL6, du TNF-α et de l’IL23. La production d’IL17-A, stimulée par l’activation de Th17, semble être un facteur critique de dysfonctionnement vasculaire et de maintien de l’hypertension [31–33]. Étant donné qu’un déséquilibre entre Th17 et TReg est un facteur physiopathologique pertinent pour les maladies cardiovasculaires, Liu et al. a examiné si l’utilisation de médicaments antihypertenseurs a un effet sur cette voie [34]. Ils ont constaté que les patients traités par une combinaison de telmisartan et de rosuvastatine présentaient une réduction synergique des facteurs pro-inflammatoires dans le sérum, y compris l’IL23, les cellules Th17 et l’IL17-A, ainsi qu’une augmentation des facteurs anti-inflammatoires, y compris TReg, FoxP3 et IL10 [34].

Littérature :

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Littérature complémentaire :

• Egeberg A, et al. : Le rôle de la voie interleukine-23/Th17 dans la comorbidité cardiométabolique associée au psoriasis. JEADV 2020 ; 34(8) : 1695-1706, https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jdv.16273

DERMATOLOGIE PRATIQUE 2020 ; 30(6) : 30-32