Quelle est la place des inhibiteurs de PCSK9 dans la réduction du cholestérol ?

L’objectif du traitement médicamenteux hypolipémiant est la prophylaxie des événements cardiovasculaires. Lorsque les statines et l’ézétimibe ne permettent pas d’obtenir une réduction suffisante du cholestérol LDL ou en cas d’intolérance à l’une de ces substances, les inhibiteurs de PCSK9 constituent une option thérapeutique complémentaire ou alternative très efficace. C’est ce que montrent les résultats des études FOURIER et ODYSSEY. Cependant, comme il s’agit d’anticorps monoclonaux, les coûts de traitement sont actuellement relativement élevés et les données actuelles ne permettent que des conclusions limitées sur l’efficacité à long terme.

Les maladies cardiovasculaires sont la deuxième cause de mortalité en Suisse, après le cancer [1]. L’hypertension et le taux de cholestérol LDL (“low density lipoprotein cholesterol” [LDL-C]) sont des facteurs de risque importants sur lesquels il est possible d’agir. Dans les nouvelles lignes directrices ESC/EAS sur la dyslipidémie publiées l’année dernière, les valeurs cibles recommandées pour le LDL-C pour les patients à haut risque (“très haut risque”) ont été ajustées à <1,4 mmol/l et ≥50% de réduction [2].

Dépistage recommandé

On considère que le risque cardiovasculaire est très élevé (score AGLA ≥10%) en présence d’une maladie coronarienne/d’une athérosclérose, d’un diabète de type 1 ou de type 2 avec des lésions des organes terminaux (rétinopathie, neuropathie ou microalbuminurie) et/ou un DFG <30 ml/min/1,73 ^m2 [3]. Pour les patients ayant subi deux événements cardiovasculaires au cours des deux dernières années, la valeur cible du LDL-C a été fixée à 1,0 mmol/l dans les nouvelles lignes directrices. “Ces valeurs ont été massivement revues à la baisse, car on dit que plus elles sont basses, mieux c’est”, explique le PD Dr Stefan Toggweiler, co-médecin-chef en cardiologie, Hôpital cantonal de Lucerne [4]. Le dépistage du LDL-C est recommandé à partir de 40 ans pour les hommes et de 50 ans pour les femmes. Chez les patients à faible risque, la prescription d’un médicament hypocholestérolémiant est indiquée à partir d’un LDL-C >4,9 mmol/l, selon le conférencier. En cas d’antécédents familiaux positifs, il est possible de doser la lipoprotéine (a) et l’apolipoprotéine B-100 en plus du cholestérol. A la question de savoir comment atteindre les valeurs cibles du LDL-C, le Dr Toggweiler répond de la manière suivante : Comme 85% du cholestérol LDL est synthétisé dans le foie, l’influence de l’alimentation est très limitée. Les options de traitement médicamenteux les plus utilisées aujourd’hui sont les statines, l’ézétimibe et les inhibiteurs de PCSK9. En règle générale, une réduction du cholestérol LDL de 1 mmol/l réduit le risque cardiovasculaire de 20%.

Inhibiteurs de PCSK9 en alternative ou en complément des statines/de l’ezitimib

Les statines inhibent la synthèse du cholestérol dans le foie et l’ézétimibe (par ex. Ezetrol®) inhibe l’absorption du cholestérol par l’intestin. Les inhibiteurs de PCSK9 sont des agents qui entraînent une inhibition de la formation des récepteurs LDL au niveau du foie. Comme il s’agit d’anticorps monoclonaux dont le processus de fabrication est complexe, le coût est relativement élevé et l’administration n’est possible que par voie sous-cutanée (injection tous les 14 jours). Les médicaments actuellement disponibles sur le marché local sont l’alirocumab (Praluent®) et l’évolocumab (Repatha®). La limite BAG est le critère selon lequel les patients doivent présenter un taux de LDL >2,6 mmol/l malgré un traitement par statines et/ou ézétimibe [4]. En outre, les inhibiteurs de PCSK9 ne peuvent être prescrits que par un médecin spécialiste. En prévention primaire, l’utilisation des inhibiteurs de PCSK9 est réservée aux patients à haut risque. La sécurité et la tolérance de l’alirocumab et de l’évolocumab sont généralement bonnes , selon le conférencier. En dehors de symptômes grippaux chez certains patients, peu d’effets secondaires sont à craindre. En ce qui concerne l’efficacité, les résultats de l’étude randomisée FOURIER avec critère d’évaluation montrent que l’évolocumab présente un bénéfice supplémentaire sur les événements cardiovasculaires futurs, en plus du traitement standard [5]. Au total, 27 564 patients atteints de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse et présentant des valeurs de LDL-C ≥1,8 mmol/l sous traitement par statines ont été inclus. Les participants à l’étude ont été randomisés pour recevoir le traitement sous forme de verum (140 mg d’évolocumab, toutes les deux semaines ou 420 mg une fois par mois) ou de placebo. Les différences entre l’évolocumab et le placebo en tant qu’add-on étaient hautement significatives (p<0,001) à tous les points de mesure pendant la période d’étude et une réduction significative de l’incidence de l’infarctus du myocarde et de l’accident vasculaire cérébral a été démontrée [5]. Ces résultats montrent qu’il s’agit d’un médicament très efficace et que son efficacité s’est maintenue sur une longue période (trois ans). L’intervenant nuance en précisant qu’aucune réduction de la mortalité n’a pu être mise en évidence.

L’efficacité de l’alirocumab a été évaluée dans l’étude ODYSSEE [6]. Par rapport à l’étude FOURIER, les effets de la réduction du cholestérol LDL sont moins constants dans le temps, mais une réduction significative du risque d’environ 15% à la fois de la mortalité et des taux d’infarctus a été obtenue sous traitement par l’inhibiteur de PCSK9, a déclaré l’orateur. Quelle que soit la classe d’hypocholestérolémiants utilisée, il est important de rappeler aux patients qu’ils doivent prendre leurs médicaments régulièrement. En outre, le Dr Toggweiler recommande à tous les patients atteints de maladie coronarienne de ne pas fumer et d’intégrer une activité physique régulière (environ 4 à 6 fois par semaine, 30 min) dans leur vie quotidienne.

Source : FOMF AIM Update Refresher

Littérature :

1. Office fédéral de la statistique (OFS) : www.bfs.admin.ch/bfs/de/home/statistiken/gesundheit/gesundheitszustand/sterblichkeit-todesursachen/spezifische.html
2. Riesen WF, et al. : Un aperçu commenté de l’AGLA. Nouvelles lignes directrices ESC/EAS sur les dyslipidémies. Swiss Med Forum 2020 ; 20(0910) : 140-148.
3. AGLA : Groupe de travail sur les lipides et l’athérosclérose de la Société suisse de cardiologie (SSC), www.agla.ch
4. Toggweiler S : KHK – diagnostic et traitement judicieux. PD Dr. med. Stefan Toggweiler, FOMF médecine générale, Update Refresher, 15.05.2020
5. Sabatine MS, et al. (FOURIER) : Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. NEJM 2017 ; 376(18) : 1713-1722.
6. Schwartz GG, et al. (ODYSSEY) : Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. NEJM 2018 ; 379(22) : 2097-2107.

PRATIQUE DU MÉDECIN DE FAMILLE 2020 ; 15(11) : 52-52