Quels sont les avantages du lénalidomide et du pomalidomide ?

Le congrès de l’ASH à la Nouvelle-Orléans a porté sur l’efficacité et la sécurité du lénalidomide plus de la dexaméthasone à faible dose dans le traitement des patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué. Il montre également une bonne efficacité en traitement d’entretien, dans le syndrome myélodysplasique et en complément du schéma RCHOP21 dans le lymphome diffus à grandes cellules B. Pour les myélomes multiples réfractaires et récidivants, le pomalidomide associé à de faibles doses de dexaméthasone est une nouvelle option thérapeutique possible.

(ag) Le Dr Thierry Facon, de Lille, a présenté les premiers résultats de l’étude de phase III FIRST, qui a comparé l’efficacité et la sécurité de la combinaison lénalidomide plus dexaméthasone à faible dose (Rd) à celles du melphalan, de la prednisone et du thalidomide (MPT) [1]. “Le MPT est un traitement de référence pour le myélome multiple nouvellement diagnostiqué (NDMM). L’association montre un avantage statistiquement significatif en termes de survie globale et de survie sans progression par rapport au melphalan et à la prednisone seuls. Le lénalidomide, quant à lui, a prolongé la survie globale chez ce groupe de patients et a présenté moins d’effets secondaires lorsqu’il était associé à la dexaméthasone à faible dose qu’à la dexaméthasone à forte dose” [2].

L’étude FIRST

1623 patients NDMM, âgés de ≥65 ans ou non éligibles à une transplantation de cellules souches (SCT), ont été randomisés dans l’un des trois bras :

Bras A : Rd dans le cycle de 28 jours jusqu’à la progression de la maladie
Bras B : Rd dans le cycle de 28 jours pendant 72 semaines (18 cycles)
Bras C : MPT en cycle de 42 jours pendant 72 semaines (12 cycles).

Les patients sous dialyse étaient exclus. Les doses initiales de lénalidomide et de dexaméthasone ont été ajustées en fonction de la fonction rénale et de l’âge, le melphalan en fonction de l’âge, de la mesure absolue de la neutrophilie, de la concentration en plaquettes et de la fonction rénale, et la thalidomide en fonction de l’âge.

Le critère d’évaluation principal était la différence de survie sans progression dans les bras A et C. Les critères d’évaluation secondaires étaient la survie globale, le taux de réponse global (ORR), le temps jusqu’à la réponse et la durée (DOR), la sécurité et la qualité de vie (QOL).

Résultats : A ce jour, 121 patients du bras A prennent continuellement des Rd. L’étude a atteint son critère d’évaluation principal : une réduction de 28 pour cent du risque de progression ou de décès (p=0,00006). L’analyse intérimaire de la survie globale, prévue à l’avance, a montré une réduction de 22% du risque de décès pour le bras A par rapport au bras C (p=0,01685), mais la limite fixée précédemment n’a pas été atteinte (p<0,0096). Tous les autres critères d’évaluation secondaires ont également montré des améliorations significatives. Les effets indésirables de grade 3 et 4 pertinents étaient la neutropénie, la thrombocytopénie, la neutropénie fébrile, l’infection, la neuropathie et la thrombose.

“Le traitement continu par Rd a donc montré des améliorations significatives par rapport au traitement MPT. Le profil de sécurité était gérable”, a résumé le Dr Facon.

Lénalidomide en traitement d’entretien

Le rôle du lénalidomide dans le traitement d’entretien des patients atteints de myélome multiple (MM) a été étudié par Preet Paul Singh, MD, Rochester, dans une revue systématique et une méta-analyse [3]. “Nous avons examiné les données de cinq essais contrôlés randomisés (ECR), dont quatre études de phase III. Au total, le groupe de patients comprenait 1935 personnes qui avaient déjà subi soit une autogreffe de cellules souches, soit un traitement d’induction seul”.

La méta-analyse conclut que la survie sans progression est significativement prolongée avec le lénalidomide par rapport à un placebo/aucune maintenance (p<0,001). A cela s’ajoute une amélioration modérée mais significative de la survie globale (p= 0,013). Le risque d’effets indésirables de grade 3 et 4 a été augmenté, y compris une multiplication par deux du nombre de tumeurs malignes primaires ultérieures. “De plus, la grande hétérogénéité dans le calcul de la survie globale au sein des différents protocoles d’étude limite la valeur de la méta-analyse”, conclut Singh.

Myélome multiple récidivant et réfractaire

“La survie des patients atteints de MM réfractaires aux options thérapeutiques actuelles est courte [4]”, a déclaré le Dr Jesús F. San Miguel, Salamanque, en introduction de sa présentation [5]. “La profondeur de la réponse joue un rôle crucial dans l’amélioration des résultats. Le pomalidomide est un agent oral immunomodulateur avec trois modes de fonctionnement primaires : une activité anti-myélome directe, une inhibition du support cellulaire stromal et une immunomodulation [6]”.

La FDA a approuvé le pomalidomide pour les patients atteints de myélome multiple récidivant/réfractaire (RRMM) avec ≥2 traitements antérieurs (y compris le lénalidomide et le bortézomib et une progression de la maladie après ou dans les 60 jours suivant la fin de la dernière ligne de traitement). La Commission européenne a suivi à la mi-2013. Un ECR de phase III appelé MM-003 a montré des augmentations significatives de la survie sans progression (critère d’évaluation principal) et de la survie globale (critère d’évaluation secondaire) chez les patients traités par pomalidomide plus dexaméthasone à faible dose par rapport à la dexaméthasone à forte dose. Le médicament a été relativement bien toléré. Concrètement, le design de l’étude se présentait comme suit :

Bras A : 302 patients sous pomalidomide et dexaméthasone à faible dose
Bras B : 153 patients sous dexaméthasone à haute dose.

Les caractéristiques des patients étaient équilibrées dans les deux groupes. Le nombre médian de thérapies antérieures était de cinq. 75% des patients étaient réfractaires au bortézomib et au lénalidomide.

Résultats : Le bras A a montré une augmentation significative de la survie sans progression (critère d’évaluation principal). La survie globale s’est également améliorée dans tous les sous-groupes analysés. Cela a été particulièrement significatif chez les patients ayant reçu ≤3 traitements antérieurs et chez ceux qui étaient réfractaires au lénalidomide en dernière ligne. L’ORR, un autre critère d’évaluation secondaire, a également montré une augmentation significative dans le bras A. En outre, 17 patients (6%) ont obtenu une très bonne réponse partielle.
“Dans ce collectif fortement prétraité, le pomalidomide associé à de faibles doses de dexaméthasone a montré une efficacité cohérente, indépendamment du nombre ou du type de traitements antérieurs. Cette association devrait donc être considérée comme la norme pour le traitement des patients atteints de RRMM. Des avantages significatifs en termes de survie globale ont été observés chez les patients qui ont reçu cette combinaison tôt et chez ceux qui étaient réfractaires au lénalidomide. Il est également important de noter que le lénalidomide, en tant que dernier traitement antérieur, n’a pas eu d’effet négatif sur la réponse ou les taux de survie”, a conclu le Dr San Miguel.

Lénalidomide dans les SMD et le DLBCL

Des résultats concernant le lénalidomide dans le traitement du syndrome myélodysplasique (SMD) [7] et du lymphome diffus à grandes cellules B [8] ont également été présentés à l’ASH.
Deux grandes études multicentriques (MDS-003, MDS-004) ont confirmé l’efficacité et la sécurité du lénalidomide chez les patients atteints de SMD transfusionnels à risque faible ou intermédiaire et del(5q) [9, 10]. Dans une analyse portant sur 181 patients, les différents facteurs ont maintenant été examinés plus en détail. Il a été démontré que : Chez ces patients présentant un SMD à faible risque ou à risque Int-1 défini par l’IPSS, del(5q)/del(5q) plus une anomalie supplémentaire, l’obtention d’une réponse cytogénétique sous lénalidomide était associée à une “indépendance transfusionnelle des globules rouges” (RBC-TI) de ≥26 semaines et à un risque réduit de leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou de décès. Bien que des études supplémentaires soient nécessaires en raison de la petite taille de l’échantillon, les données fournissent des preuves supplémentaires pour le lénalidomide en tant qu’agent modificateur de la maladie chez les patients SMD dépendant d’une transfusion de GR.

“La norme pour les lymphomes B diffus à grandes cellules (DLBCL) âgés et non traités est le schéma RCHOP21, c’est-à-dire le rituximab, le cyclophosphamide, l’hydroxyde-aunorubicine, la vincristine ainsi que la prednisolone. Cependant, 40% des patients connaissent un échec. Le lénalidomide (L) a montré une activité dans les DLBCL fortement prétraités, et les données in vivo et in vitro ont mis en évidence une synergie avec le rituximab”, a déclaré Annalisa Chiappella, Turin. Une étude de phase I a conclu que LRCHOP21 pouvait être une option thérapeutique plausible pour les DLBCL âgés non traités [11]. Une étude de phase II présentée à l’ASH a confirmé ces résultats : le traitement a été effectué avec 15 mg de lénalidomide plus RCHOP21. Après six cycles (chacun du jour 1 au jour 14), le TRO était de 92%, la rémission complète de 86% et la rémission partielle de 6%. Le taux de survie globale à deux ans était de 92% et le taux de survie sans progression de 80%. La toxicité hématologique et extra-hématologique a été légère.

En résumé, selon Chiappella, LRCHOP21 est donc efficace. Cela a également été démontré par la comparaison des sous-groupes dits “germinal center B-cell-like” (GCB) : “Les données sont encourageantes et justifient une future étude de phase III comparant LRCHOP21 à RCHOP21 dans les DLBCL non-GCB non traités”.

Source : 55e réunion annuelle de l’ASH, 7-10 décembre 2013, Nouvelle-Orléans

Littérature :

Facon T, et al. : Initial Phase 3 Results Of The First (Frontline Investigation Of Lenalidomide + Dexamethasone Versus Standard Thalidomide) Trial (MM-020/IFM 07 01) In Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Patients (Pts) Ineligible For Stem Cell Transplantation (SCT). ASH Abstract #2.
Rajkumar SV, et al : Lenalidomide plus dexamethasone à haute dose versus lenalidomide plus dexamethasone à faible dose comme traitement initial pour le myélome multiple nouvellement diagnostiqué : un essai contrôlé randomisé en ouvert. Lancet Oncol 2010 Jan ; 11(1) : 29-37. doi : 10.1016/S1470-2045(09)70284-0. Epub 2009 Oct 21.
Singh PP, et al : Lenalidomide Maintenance Therapy In Multiple Myeloma : A Meta-Analysis Of Randomized Trials. ASH Abstract #407.
Kumar SK, et al : Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib : a multicenter international myeloma working group study. Leukemia 2012 Jan ; 26(1) : 149-157. doi : 10.1038/leu.2011.196. Epub 2011 Jul 29.
San Miguel JF, et al : Patient Outcomes By Prior Therapies and Depth Of Response : Analysis Of MM-003, a Phase 3 Study Comparing Pomalidomide + Low-Dose Dexamethasone (POM + LoDEX) Vs High-Dose Dexamethasone (HiDEX) In Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM). ASH Abstract #686.
Quach H, et al : Mécanisme d’action des médicaments immunomodulateurs (IMiDS) dans le myélome multiple. Leukemia 2010 Jan ; 24(1) : 22-32. doi : 10.1038/leu.2009.236. Epub 2009 Nov 12.
Sekeres MA, et al. : Association Of Cytogenetic Response (CyR) With RBC Transfusion-Independence (RBC-TI) and AML-Free Survival In Lenalidomide (LEN)-Treated Patients (Pts) With IPSS Low-/Int-1-Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS) With Del(5q). ASH Abstract #390.
Chiappella A, et al : Final Results Of Phase II Study Of Lenalidomide Plus Rituximab-CHOP21 In Elderly Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma Focusing On The Analysis Of Cell Of Origin : REAL07 Trial Of The Fondazione Italiana Linfomi. ASH Abstract #850.
List A, et al : Lenalidomide dans le syndrome myélodysplasique avec délétion du chromosome 5q. N Engl J Med 2006 Oct 5 ; 355(14) : 1456-1465.
Fenaux P, et al : A randomized phase 3 study of lenalidomide versus placebo in RBC transfusion-dependent patients with Low-/Intermediate-1-risk myelodysplastic syndromes with del5q. Blood 2011 Oct 6 ; 118(14) : 3765-3776. doi : 10.1182/blood-2011-01-330126. Epub 2011 Jul 13.
Chiappella A, et al : Lenalidomide plus cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone et rituximab est sûr et efficace chez les patients âgés non traités atteints de lymphome diffus à grandes cellules B : une étude de phase I menée par la Fondazione Italiana Linfomi. Haematologica 2013 Nov ; 98(11) : 1732-1738. doi : 10.3324/haematol.2013.085134. Epub 2013 Jun 28.