Qu’est-ce que l’état de l’art 2013 ?

Le diagnostic du VIH n’est plus une condamnation à mort depuis longtemps, car l’infection peut être traitée au moyen d’une thérapie antirétrovirale combinée. L’article suivant montre quand il faut commencer quelle thérapie et ce qu’il en est de la “Swiss Statement”.

La thérapie antirétrovirale combinée (ART) appliquée depuis 1996 dans le but de supprimer complètement la réplication du VIH a nettement amélioré l'”évolution naturelle” (fig. 1) de l’infection par le VIH en ce qui concerne la morbidité et la mortalité des personnes infectées par le VIH et a permis à de nombreuses personnes concernées d’atteindre une espérance de vie comparable à celle de la population normale. De même, un traitement réussi réduit considérablement l’infectiosité de la personne infectée par le VIH. Outre le traitement de l’infection chronique évolutive par le VIH, les antirétroviraux sont également utilisés pour le traitement de l’infection aiguë par le VIH, la prévention de la transmission de la mère au nouveau-né et la prophylaxie post-exposition (PEP). Une utilisation possible – mais non remboursée – est également la prophylaxie pré-exposition (PrEP), c’est-à-dire un traitement avant un comportement à risque pour éviter la contamination (figure 2).

Les antirétroviraux interrompent le cycle de vie du VIH en inhibant l’arrimage du virus à la cellule (inhibiteurs CCR5 et de fusion) et en interférant avec les enzymes virales grâce à des inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse, des inhibiteurs de l’intégrase et de la protéase. L’objectif est de supprimer complètement la réplication du VIH. Ceci est contrôlé par la mesure de l’ARN du VIH dans le plasma. Le niveau d’ARN du VIH doit être inférieur au seuil de détection des méthodes d’amplification actuelles si le traitement antirétroviral est efficace.

Le traitement de l’infection progressive par le VIH 

Le traitement de l’infection progressive par le VIH est l’indication la plus courante pour la prescription d’un TAR. Les questions essentielles pour cette indication sont

• Le patient est-il prêt pour un TAR ?
• Quand commencer ?
• Choix de l’ART ?
• Suivi des patients sous TAR ?

Volonté de suivre un TAR: la décision de suivre un traitement antirétroviral est un tournant majeur dans la vie quotidienne de la personne infectée par le VIH. Il doit décider de prendre des médicaments quotidiens pour le reste de sa vie, avec des effets secondaires possibles. Une adhésion au traitement de >90% est nécessaire pour une efficacité durable du traitement, sinon des résistances aux médicaments se développent. La décision de traitement ne peut pas être prise en une seule consultation et l’entourage du patient doit être impliqué dans cette décision. Ce n’est que lorsque la personne concernée décide activement de recourir à la TAR qu’un traitement doit être envisagé.

Quand commencer ? L’utilisation du TAR en cas d’infection symptomatique par le VIH, notamment en cas d’apparition de maladies opportunistes, n’est pas contestée. L’inhibition de la réplication du VIH permet une récupération du système immunitaire, qui se caractérise par une augmentation du nombre de lymphocytes CD4 dans le sang périphérique. Cette récupération du système immunitaire empêche par la suite l’apparition d’autres maladies opportunistes (Fig. 3).

Chez les patients asymptomatiques, le TAR vise à prévenir la morbidité et la mortalité liées à l’infection par le VIH, c’est pourquoi il est utilisé avant l’apparition de maladies opportunistes. Elle doit être poursuivie tout au long de la vie. Aux premiers stades de l’infection par le VIH, lorsque le nombre de lymphocytes CD4 est élevé, les complications sont très rares. Cependant, chez de nombreuses personnes infectées par le VIH, il existe déjà une activation mesurable du système immunitaire pendant cette phase “asymptomatique” (figure 1), qui, comme tous les états inflammatoires chroniques, devrait être associée à long terme à des dysfonctionnements d’organes. La diminution des lymphocytes CD4 à des valeurs inférieures à 350/µL permet de mesurer l’incidence plus élevée de ces dysfonctionnements, par exemple les maladies cardiovasculaires. Dans une étude randomisée, un avantage de survie a été obtenu en commençant le traitement au-dessus de cette valeur plutôt qu’en attendant que les cellules CD4 tombent en dessous de 250/µL [1].

Il n’existe pas de données issues d’études randomisées qui montreraient un avantage de survie en commençant un TAR chez des patients asymptomatiques avec des lymphocytes CD4 supérieurs à 350/µL ou même à 500/µL. Une étude d’observation américaine de grande envergure qui pensait en montrer un [2] n’a pas pu être vérifiée dans des cohortes européennes [3, 4].

Les partisans d’un début de traitement plus précoce affirment que la suppression de la réplication du VIH réduit l’activation immunitaire et que les avantages de ce traitement l’emportent sur les inconvénients des effets secondaires potentiels à long terme du TAR.

La décision d’un traitement précoce doit être prise individuellement, il faut notamment rechercher une symptomatologie clinique et tenir compte de l’évolution individuelle (réplication du virus, chute des CD4, par exemple en l’espace d’un an). D’autre part, il faut également tenir compte du coût annuel de la TAR, qui s’élève à plus de 15 000 CHF par patient.

Une grande étude mondiale randomisée comparant un début de traitement précoce avec des cellules CD4 supérieures à 500/µL à un début de TAR en cas de chute des cellules CD4 en dessous de 350/µL (http://insight.ccbr.umn.edu/start/) recrute depuis 2008. En attendant les résultats de cette étude en 2016, l’indication d’un début précoce du TAR chez les patients asymptomatiques reste une “question de foi”.

Choix du TAR ? Le choix de médicaments antirétroviraux disponibles en Suisse est vaste (tableau 1). Habituellement, trois médicaments sont combinés, typiquement deux NRTI et un PI/NNRTI ou un inhibiteur d’intégrase. Avant de commencer le traitement, un test de résistance doit être effectué pour s’assurer que les médicaments choisis sont également efficaces contre les souches virales du patient. Le profil d’effets secondaires et d’interactions complexes des médicaments choisis doit être adapté aux maladies, au profil de risque métabolique et à l’emploi du temps du patient.

Il existe plusieurs combinaisons de médicaments sur le marché, ce qui permet souvent de réduire le nombre de comprimés par jour. Il faut toutefois tenir compte de la différence de pharmacocinétique de ces préparations combinées, notamment en cas d’insuffisance rénale, et du profil d’interaction différent des différentes substances. Compte tenu de l’individualisation du régime à choisir, en Europe, le début d’un TAR devrait être laissé aux professionnels (www.europeanaidsclinicalsociety.org/images/stories/EACS-Pdf/EacsGuidelines-v6.1-2edition.pdf).

Suivi des patients sous TAR : chez les patients sous traitement antirétroviral, la réponse virologique (ARN VIH plasmatique), immunologique (lymphocytes CD4) et clinique (anamnèse, examen physique) est régulièrement contrôlée. L’adhésion au traitement est évaluée à chaque consultation. L’anamnèse, l’examen physique et les examens de laboratoire ciblés permettent de détecter les effets secondaires en fonction du profil d’effets secondaires des substances utilisées.

Étant donné que de nombreux antirétroviraux présentent un potentiel d’interaction complexe, il convient d’exclure les interactions potentielles avant d’utiliser tout autre médicament, en particulier les préparations sans ordonnance et/ou à base de plantes (www.hiv-druginteractions.org). Les soins sont typiquement dispensés en étroite collaboration entre le prestataire de soins primaires et les spécialistes. Comme les effets à long terme du TAR ne peuvent pas être évalués dans les études d’enregistrement des médicaments, les patients séropositifs devraient être inclus dans des études de suivi à long terme. L’étude suisse de cohorte VIH (www.shcs.ch) est l’une des meilleures études au monde à cet égard et recense les personnes infectées par le VIH de manière prospective depuis 1988.

Traitement de l’infection primaire aiguë par le VIH

Deux à dix semaines environ après l’infection, le tableau clinique de l’infection aiguë ou primaire par le VIH (figure 1), une maladie fébrile auto-limitée, apparaît [5]. Au cours des premiers jours de cette phase de la maladie, il est possible de stopper la propagation et l’installation du virus dans l’organisme, ce qui peut éventuellement conduire à une guérison fonctionnelle de l’infection par le VIH. Cette opportunité unique de traitement est souvent manquée, soit parce que l’on ne pense pas à cette pathologie, soit parce que l’orientation immédiate vers des spécialistes en vue d’un diagnostic et d’un démarrage du TAR en quelques jours n’est pas effectuée.

Traitement de la source potentielle de l’infection par le VIH

Prévention de l’infection verticale par le VIH : un TAR réussi chez une femme enceinte, qui entraîne une virémie IH indétectable dans le plasma au cours des dernières semaines de la grossesse, empêche la transmission périnatale verticale du virus à l’enfant. C’est pourquoi chaque femme doit être testée pour le VIH en début de grossesse afin de pouvoir commencer un TAR à temps. Si le risque persiste pendant la grossesse, le test VIH doit être répété avant la date de l’accouchement.

Traitement du partenaire sexuel infecté par le VIH : des experts suisses ont publié en 2008 l’affirmation selon laquelle les personnes infectées par le VIH ne souffrant pas d’autres maladies sexuellement transmissibles ne sont pas sexuellement infectieuses sous TAR efficace [6]. Ce “Swiss Statement”, qui devient mondialement connu, a pu être confirmé par une grande étude randomisée [7]. Cette découverte est un grand soulagement, surtout pour les couples sérodiscordants qui souhaitent avoir un enfant, car plus rien ne s’oppose médicalement à une grossesse. Dans l’étude mentionnée, les couples hétérosexuels ont été principalement inclus. La preuve que le “Swiss Statement” s’applique également aux couples homosexuels masculins sérodiscordants reste donc à faire. Mais il est certain que la réussite du TAR réduit considérablement l’infectiosité des hommes homosexuels traités avec succès.

Une question fréquente aujourd’hui est de savoir si une personne infectée par le VIH avec un nombre élevé de lymphocytes CD, qui n’a pas d’indication en soi pour un TAR, doit être traitée par antirétroviraux afin de réduire son infectiosité. La transmission sexuelle du VIH peut également être évitée de manière très efficace, sans effets secondaires et pour beaucoup moins cher, grâce aux préservatifs. Dans certains cas, l’adhésion au TAR peut être nettement meilleure que celle aux préservatifs et pourrait plaider en faveur de l’utilisation du TAR. Certains épidémiologistes se demandent même si toutes les personnes ne devraient pas être testées pour le VIH et si les personnes séropositives ne devraient pas être traitées de la même manière. Cela permettrait d’enrayer l’épidémie de VIH : “Test and Treat”.

Prophylaxie post-exposition (PEP)

Après une exposition significative au VIH, par piqûre d’aiguille à l’hôpital ou par contact sexuel non protégé avec un partenaire infecté par le VIH, un TAR doit être instauré le plus rapidement possible, c’est-à-dire si possible dans les heures qui suivent, et ce pendant quatre semaines. Cela permet de réduire le risque de contagion de plus de 80%.

Prophylaxie pré-exposition (PrEP)

Des études animales ont montré qu’un traitement antirétroviral avant et après l’exposition au SIV peut empêcher la contamination. Plusieurs grandes études randomisées et contrôlées par placebo ont examiné cette stratégie. Dans plusieurs de ces études, l’efficacité préventive des antirétroviraux était insuffisante. Cela a été principalement attribué à une mauvaise adhésion au traitement. Et vraiment, dans une étude menée chez des couples sérodiscordants avec une meilleure adhésion au traitement, l’effet protecteur était plus important [8, 9]. La prophylaxie pré-exposition n’est actuellement pas une prestation remboursée en Suisse.

Conclusion pour la pratique

• La thérapie antirétrovirale combinée (ART) a fait passer l’infection par le VIH du statut de “condamnation à mort” à celui de maladie traitable. Le choix des trois composantes de l’ART doit être effectué par des spécialistes.
• Le médecin généraliste doit être informé du profil d’interaction complexe et potentiellement dangereux des médicaments antirétroviraux.
• Il doit également savoir que le TAR empêche la transmission du VIH de la mère à l’enfant et que, par conséquent, toute femme enceinte devrait subir un test de dépistage du VIH.
• Les deux indications d’urgence du TAR sont : le traitement de l’infection primaire aiguë par le VIH et la prophylaxie post-exposition.

Prof. Hansjakob Furrer, docteur en médecine

Littérature :

1. Emery S, et al : Major clinical outcomes in antiretroviral therapy (ART)-naive participants and in those not receiving ART at baseline in the SMART study. J Infect Dis 2008 ; 197(8) : 1133-1144.
2. Kitahata MM, et al : Effect of early versus deferred antiretroviral therapy for HIV on survival. N Engl J Med 2009 ; 360(18) : 1815-1826.
3. Sterne JA, et al : Timing of initiation of antiretroviral therapy in AIDS-free HIV-1-infected patients : a collaborative analysis of 18 HIV cohort studies. Lancet 2009 ; 373(9672) : 1352-1363.
4. Cain LE, et al. : Quand initier un traitement antirétroviral combiné pour réduire la mortalité et la maladie définissant le SIDA chez les personnes infectées par le VIH dans les pays développés : une étude observationnelle. Ann Intern Med 2011 ; 154(8) : 509-515.
5. Aceto L, et al : [Primary HIV-1 infection in Zurich : 2002-2004]. Schweiz Rundsch Med Prax 2005 ; 94(32) : 1199-1205.
6. Vernazza P, et al. : Commission d’experts clinique et thérapie du sida. Les personnes infectées par le VIH sans autre MST ne sont pas sexuellement infectieuses sous traitement antirétroviral efficace. Bulletin des médecins suisses 2008 ; 89(5) : 165-169.
7. Cohen MS, et al : Prevention of HIV-1 infection with early antiretroviral therapy. N Engl J Med 2011 ; 365(6) : 493-505.
8. Cohen MS, Baden LR : Preexposure prophylaxis for HIV – where do we go from here ? N Engl J Med 2012 ; 367(5) : 459-461.
9. Okwundu CI, Uthman OA, Okoromah CA : Antiretroviral pre-exposure prophylaxis (PrEP) for preventing HIV in high-risk individuals. Cochrane Database Syst Rev 2012;7:CD007189.