Quoi de neuf ?

Parmi les quelque 200 résumés sur l’oncologie thoracique présentés cette année à l’ASCO Annual Meeting , le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) a fait l’objet de nouveautés passionnantes. Avec des options immunothérapeutiques dans des lignes de traitement de plus en plus précoces et de nouvelles thérapies ciblées en présence d’une mutation Driver, certaines portes pourraient bientôt s’ouvrir.

Sotorasib, amivantamab/lazertinib et patritumumab-deruxtecan : ces noms de molécules pourraient potentiellement jouer un rôle important en oncologie thoracique à l’avenir. Les quatre substances sont actuellement étudiées pour une utilisation dans le NSCLC métastatique avec mutation du driver. Alors que l’inhibiteur de petites molécules s otorasib a pour cible le KRAS, qui n’est pas encore attaquable, l’amivantamab/lazertinib et le patrimumab-deruxtecan trouvent leur application chez les patients présentant une mutation activatrice de l’EGFR après échec du traitement de première ligne. En plus de ces nouvelles molécules, une question a été au centre des débats de l’ASCO Annual Meeting de cette année : quel est le moment optimal pour l’immunothérapie dans le NSCLC ? Des données récentes indiquent que celle-ci pourrait être plus précoce qu’on ne le pensait auparavant. A savoir déjà néoadjuvant.

Les mutations du driver dans le collimateur

Le développement de thérapies ciblées a permis d’améliorer durablement le pronostic du NSCLC au cours des dernières années. Et pourtant, il y a de la marge, car il y a souvent des résistances aux traitements modernes. Il existe en outre des mutations driver qui ne peuvent pas encore être ciblées (tab. 1). L’une d’entre elles est la mutation KRAS, qui touche un bon quart des patients atteints d’adénocarcinome du poumon. Il s’agit donc de la mutation du driver la plus fréquente et, contrairement aux autres, elle est plus fréquente chez les fumeurs. En dehors du NSCLC, elle se produit également dans d’autres entités. Ainsi, KRAS est notamment muté dans une grande partie des cancers du pancréas et du côlon.

Le premier traitement spécifique ciblant KRAS a été le sotorasib, également connu sous le nom d’AMG510. Il s’agit d’un inhibiteur de KRAS p.G12C oral, irréversible et sélectif. La mutation p.G12C représente environ la moitié de toutes les mutations KRAS – et concerne par conséquent environ 13% de tous les patients atteints d’adénocarcinome du poumon. Les premières données prometteuses de l’étude CodeBreak 100 ont déjà été présentées l’année dernière. Celles-ci ont pu être confirmées lors de l’ASCO Annual Meeting de cette année, et pour la première fois, des données sur la survie globale ont été publiées dans l’étude de phase II. L’étude a porté sur 126 patients atteints d’adénocarcinome bronchique métastatique avec mutation KRAS p.G12C, qui ont progressé après un traitement standard de première ligne. Les métastases cérébrales stables ne constituaient pas un critère d’exclusion. Les participants à l’étude ont reçu du sotorasib une fois par jour jusqu’à la progression de la maladie. Le taux de réponse objective (ORR) était de 37,1% et le taux de contrôle de la maladie (DCR) de 80,6%. Cela inclut tous les patients dont la tumeur est stabilisée. La durée médiane de la réponse a été de 11,1 mois, avec une survie sans progression (SSP) médiane de 6,8 mois et une survie globale (SG) médiane de 12,5 mois. La baisse lente de la courbe PFS, qui reflète une stabilisation à long terme, est considérée comme particulièrement prometteuse. Aucun effet secondaire mortel n’a été observé, la dose a dû être ajustée – généralement en raison d’une atteinte hépatique – chez 22,2% des participants à l’étude et 7,1% ont interrompu le traitement en raison d’effets indésirables du médicament. Dans l’ensemble, la tolérance a été bonne, avec des effets secondaires généralement bien contrôlés, principalement gastro-intestinaux. Il n’est certainement pas encore possible de porter un jugement définitif sur la base de cette étude de phase II, mais le sotorasib représente une nouvelle possibilité thérapeutique dans la situation au pronostic défavorable du NSCLC métastatique en progression avec mutation KRAS p.G12C, qui devrait être supérieure au traitement standard de deuxième ligne. En effet, par rapport au traitement par docétaxel, le traitement par sotorasib prolonge, selon les données actuelles, la PFS de quatre mois et l’OS de cinq mois – avec un taux de réponse nettement plus élevé et une meilleure tolérance.

De nouvelles molécules sont également en cours de développement pour les tumeurs mutées EGFR. Ainsi, deux régimes thérapeutiques sont actuellement à l’étude après l’échec du traitement de première ligne du NSCLC métastatique avec mutation activatrice de l’EGFR. Dans cette situation, il n’existe pas encore de thérapie ciblée adéquate, le traitement standard consiste en une chimiothérapie à base de carboplatine et de pemetrexed. Les mutations activatrices de l’EGFR constituent le deuxième plus grand groupe de mutations driver dans l’adénocarcinome du poumon et concernent environ 15% des patients. Le développement d’une résistance sous traitement de première ligne par un inhibiteur de la tyrosine kinase EGFR est un problème fréquent dans ce groupe de patients. Différents mécanismes et mutations font que l’inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR – généralement l’osimertinib – finit par ne plus agir. Actuellement, la PFS médiane sous traitement de première ligne est d’environ 1,5 an. Les deux régimes, actuellement testés dans des essais cliniques pour le traitement de deuxième ligne, sont indépendants de la mutation exacte de la résistance, ce qui pourrait simplifier considérablement la pratique clinique quotidienne à l’avenir.

D’une part, une étude sur 45 patients teste la combinaison de l’amivantamab, un anticorps bispécifique dirigé contre l’EGFR et le MET, et du lazertinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR de troisième génération, après l’échec du traitement par osimertinib. Les résultats présentés à l’ASCO Annual Meeting sont encourageants : le taux de réponse objective a été de 36%, avec une durée médiane de réponse de 9,6 mois et une PFS médiane de 4,9 mois. D’autre part, le conjugué anticorps-médicament patritumumab-deruxtecan est en cours d’évaluation pour une utilisation dans le traitement de deuxième ligne du NSCLC métastatique. L’étude en question porte sur 57 participants dont le NSCLC a progressé sous inhibiteur de tyrosine kinase EGFR et chimiothérapie. Ici, le taux de réponse objective était de 39% avec une durée de réponse médiane de 7 mois et une PFS médiane de 8,2 mois. La réponse était indépendante de l’expression de HER3 et de l’inhibiteur de la tyrosine kinase EGFR utilisé en première ligne de traitement. En outre, la présence ou non de métastases cérébrales n’a pas joué de rôle. Le patritumumab-deruxtecan est composé d’un anticorps anti-HER3, d’un linker et d’un inhibiteur de topoisomérase I comme charge utile.

CBNPC non résécable : traitement d’entretien par durvalumab

Outre ces nouvelles molécules, le Durvalumab, un inhibiteur de point de contrôle déjà approuvé, a également été un sujet brûlant lors de la réunion annuelle de l’ASCO. Il s’agit déjà du traitement standard pour les NSCLC localement avancés, non résécables et ne progressant pas après une radiochimiothérapie à base de platine [1]. À juste titre, comme le suggèrent les données à 5 ans de l’étude PACIFIC de phase III. L’étude randomisée et contrôlée a inclus 713 patients, quel que soit leur statut PD-L1, qui ont reçu durvalumab ou un placebo pendant un an maximum en traitement d’entretien après radiochimiothérapie. Un bénéfice clair du traitement par durvalumab a également été observé à 60 mois, avec un hazard ratio OS de 0,72 et un hazard ratio PFS de 0,55. La survie globale dans le groupe d’intervention était de 42,9% à cinq ans, contre 33,4% dans le groupe placebo. Cette étude ne permet toutefois pas de répondre de manière définitive à la question de savoir si l’utilisation précoce d’une immunothérapie en vaut la peine, car le crossover n’était pas autorisé. L’avantage en termes de survie pourrait donc être dû à l’administration de durvalumab en soi et non à la précocité du traitement. Néanmoins, les données à plus long terme de l’étude PACIFIC sont un signe clair en faveur d’un traitement d’entretien par durvalumab dans le cas du NSCLC localement avancé et non résécable.

Immunothérapie adjuvante ou néoadjuvante ?

Le traitement par inhibiteur de point de contrôle pourrait également jouer un rôle plus important à l’avenir dans les tumeurs résécables. Deux études de phase III présentées à la réunion annuelle de l’ASCO les examinent actuellement de plus près. Alors que l’étude IMpower010 porte sur l’immunothérapie en situation adjuvante, l’étude Checkmate 816 s’intéresse à l’administration néoadjuvante de l’inhibiteur de point de contrôle nivolumab. Un sujet important, car même dans le cas du NSCLC opérable, il existe un taux élevé de récidive systémique et locorégionale, probablement dû à l’apparition précoce de micrométastases. Il y a 20 ans déjà, une chimiothérapie adjuvante a donc été introduite dans les stades IC-III après une résection complète. La plupart des patients sont traités avec des médicaments, mais ceux-ci n’augmentent que de 5 à 10 % le taux de guérison à cinq ans. Une utilisation plus précoce de l’immunothérapie pourrait augmenter l’efficacité du traitement systémique adjuvant ou néoadjuvant et, le cas échéant, améliorer le résultat de la chirurgie. En effet, selon les conclusions de l’étude Checkmate 816, l’administration préopératoire d’un inhibiteur de point de contrôle entraîne une augmentation significative du taux de chirurgie, en particulier dans les stades tumoraux plus avancés, car les progressions primaires peuvent être évitées plus efficacement. En outre, le traitement néoadjuvant par nivolumab a permis de montrer davantage d’opérations peu invasives, moins de conversions, moins de pneumonectomies et des durées d’opération nettement plus courtes. La crainte que la chirurgie soit plus difficile après une immunothérapie néoadjuvante en raison d’une augmentation de la fibrose a donc été réfutée dans cette étude. Le taux de résection R0 était d’environ 80%, que ce soit avec ou sans administration néoadjuvante de nivolumab. Des données précliniques suggérant que l’efficacité de l’immunothérapie peut être augmentée par une administration préopératoire plaident également en faveur de l’administration néoadjuvante d’un inhibiteur de point de contrôle. Cela pourrait s’expliquer par le fait qu’une charge tumorale initiale plus élevée soutient le traitement et permet d’atténuer l’état d’immunosuppression postopératoire.

En dehors des résultats chirurgicaux, les données publiées jusqu’à présent dans l’étude Checkmate 816 donnent une image positive de l’ajout de nivolumab en néoadjuvant à la chimiothérapie dans les NSCLC de stade IB-IIIA nouvellement diagnostiqués sans mutation EGFR ou ALK. En particulier, un taux nettement plus élevé de rémission pathologique complète a été observé sur la résection chirurgicale : 24% dans le groupe d’intervention et 2,2% dans le bras témoin. Cet effet était indépendant du stade de la tumeur. Les patients présentant une expression de PD-L1 ≥50% ont certes été les plus avantagés, mais le taux de rémission complète pathologique a augmenté de manière significative sous traitement par nivolumab, même pour les tumeurs PD-L1 négatives.

L’option de l’immunothérapie adjuvante par atezolizumab est étudiée dans l’étude IMpower010 sur plus de 1000 patients atteints de NSCLC de stade IB-IIIA ayant subi une résection complète. Après l’opération, les participants à l’étude ont reçu 1 à 4 cycles de chimiothérapie à base de platine, suivis de 16 cycles d’atezolizumab ou de meilleurs soins de support. Des données sur le critère d’évaluation principal de la survie sans maladie (DFS) ont été présentées à l’ASCO Annual Meeting. Selon cette analyse, les patients présentant une expression élevée de PD-L1 semblent tirer le plus grand bénéfice du traitement après trois ans, alors qu’aucune différence statistiquement significative n’a été mise en évidence dans la population globale. L’anlyse des sous-groupes indique que les patients sans expression de PD-L1 et ceux dont les tumeurs sont mutées par EGFR ou ALK ne tirent probablement aucun avantage d’un traitement adjuvant supplémentaire par atezolizumab, alors que l’effet positif a été significatif dans les autres sous-groupes. Là, la courbe DFS s’écarte déjà après trois à six mois – un effet qui persiste même après l’arrêt du traitement adjuvant. Il ne faut pas négliger le profil d’effets secondaires parfois mortels des inhibiteurs de points de contrôle, en particulier dans le cadre d’une prise en charge adjuvante. Ainsi, quatre participants à l’étude sont décédés des suites d’effets indésirables des médicaments. Dans l’ensemble, l’administration adjuvante d’atezolizumab dans les stades II-IIIA en cas d’expression de PD-L1 ≥50% peut être considérée comme raisonnable sur la base des résultats des études menées jusqu’à présent.

Que ce soit en néoadjuvant ou en adjuvant, l’immunothérapie devrait bientôt devenir incontournable dans le traitement de première ligne du NSCLC résécable également. Il est encore difficile d’estimer dans quelles combinaisons et dans quelles conditions une utilisation est la plus efficace, et cela doit être prouvé dans les années à venir. Nous restons attentifs.

Source : Présentation “ASCO 2021 : Highlights Lungentumore”, Laetitia Mauti, Forum pour la formation médicale continue WebUp Forum d’experts “Update Onkologie & Hématologie : Post ASCO 2021” du 26.06.2021

Littérature :