La régénération du cœur est considérée comme le “Saint Graal” de la cardiologie. Malgré les progrès thérapeutiques apportés par les médicaments anti-cholestérol, les bêtabloquants, les antihypertenseurs et autres, l’insuffisance cardiaque, causée par la perte ou le dysfonctionnement des cardiomyocytes, reste la principale cause de morbidité et de mortalité dans le monde.
(red) Cela met en évidence le besoin urgent de stratégies innovantes de régénération cardiaque. Au cours des dernières décennies, de nombreux efforts ont été déployés pour atteindre cet objectif, mais jusqu’à présent, ce défi clinique est resté en grande partie irrésolu.
Les défis de la régénération cardiaque
L’une des principales causes de l’insuffisance cardiaque est la perte de cardiomyocytes après une obstruction des artères coronaires, comme dans le cas de l’athérosclérose et de l’infarctus du myocarde qui s’ensuit. Cette perte de millions, voire de milliards de cardiomyocytes différenciés en phase terminale, entraîne des dommages irréversibles à la fonction cardiaque. L’incapacité des cardiomyocytes à se diviser constitue un obstacle important à la régénération du cœur adulte. Des études basées sur le radiomarquage 14Cmontrent que les cardiomyocytes humains ont une durée de vie extrêmement longue, avec un taux de renouvellement annuel d’environ 1%. Il n’existe aucun mécanisme intrinsèque permettant de remplacer les cardiomyocytes perdus à la suite d’une blessure ou d’une maladie.
Une régénération cardiaque efficace nécessite non seulement le remplacement des cardiomyocytes perdus, mais aussi la maturation de nouveaux cardiomyocytes, leur couplage électrique sans faille avec le myocarde existant et la revascularisation des tissus endommagés. Cela représente un obstacle biologique majeur, en particulier chez les humains adultes, contrairement aux souris nouveau-nées ou aux poissons zèbres, qui sont capables de régénérer complètement leur cœur.
Approches de la régénération cardiaque
La capacité du cœur néonatal de souris à se régénérer a donné lieu à des recherches intensives visant à identifier les programmes génétiques et de transduction du signal sous-jacents. Les voies de signalisation telles que la voie de signalisation Hippo-Yap et les facteurs sécrétés tels que l’agrine, la neuréguline et les cytokines ont été particulièrement mis en avant. Des facteurs de transcription tels que MEIS1 et HOXB13 favorisent la sortie des cardiomyocytes du cycle cellulaire après la naissance. Les efforts visant à trouver des substances favorisant la prolifération des cardiomyocytes par le biais d’un criblage de médicaments approuvés par la FDA ont connu quelques succès. Par exemple, les aminoglycosides tels que la néomycine et la paromomycine ont été identifiés comme des molécules qui favorisent la prolifération en affectant ces facteurs de transcription. Les inhibiteurs de l’histone désacétylase et les inhibiteurs des remodeleurs de la chromatine ont également montré leur efficacité dans des modèles animaux d’insuffisance cardiaque et de fibrose.
Une autre approche prometteuse est la reprogrammation métabolique des cardiomyocytes. Le passage d’un état métabolique glycolytique à un état métabolique oxydatif au cours du développement cardiaque pourrait être utilisé pour favoriser la régénération après une lésion ischémique en bloquant l’oxydation des acides gras et en effectuant d’autres interventions métaboliques. Ces interventions métaboliques pourraient modifier le paysage épigénétique des cardiomyocytes et permettre leur prolifération.
La fibrose, un obstacle à la régénération cardiaque
Outre la perte de cardiomyocytes, une lésion cardiaque favorise la prolifération des fibroblastes cardiaques, qui sont abondants dans le cœur. Alors que cette activation des fibroblastes contribue à la cicatrisation des tissus, une fibrose incontrôlée entraîne une altération de la contractilité cardiaque et constitue un obstacle à la prolifération des cardiomyocytes et à la revascularisation. Une approche prometteuse pour surmonter cette barrière est la reprogrammation des fibroblastes cardiaques dans les cardiomyocytes par l’introduction de facteurs de transcription de développement et de micro-ARN. Toutefois, cette approche présente encore des défis en termes d’efficacité et de stabilité de la reprogrammation.
Un autre problème est la formation potentielle de tumeurs qui pourrait être déclenchée par la reprogrammation des cellules dans un état pluripotent. Alors que l’expression transitoire de facteurs de reprogrammation de la pluripotence a montré que les cardiomyocytes différenciés en phase terminale peuvent être ramenés à un état immature et prolifératif, il reste encore de nombreux obstacles à surmonter pour assurer la maturation de nouveaux cardiomyocytes et leur couplage électrique avec le myocarde environnant.
L’immunomodulation, une approche prometteuse
Le système immunitaire adaptatif joue un rôle central dans la réponse du cœur aux blessures, ce qui fait de l’immunomodulation une approche particulièrement prometteuse pour la réparation cardiaque. Une thérapie innovante, récemment testée sur des modèles animaux, consiste à administrer des cellules chimériques CAR (antigen receptor) T dirigées contre les fibroblastes activés. Ces cellules peuvent réduire la fibrose cardiaque et protéger le cœur après une lésion. Une autre approche immunomodulatrice cible la voie de signalisation PD-1/PD-L1, qui est activée dans les cœurs néonatals régénératifs et favorise leur capacité de régénération après un infarctus du myocarde.
Les macrophages et les monocytes jouent également un rôle crucial dans la réparation cardiaque et pourraient être orientés vers une fonction réparatrice et anti-inflammatoire par des approches immunomodulatrices ciblées.
Les défis de la thérapie par cellules souches
La transplantation de cellules souches dans le cœur a été un thème central de la médecine régénérative au cours de la dernière décennie. Bien que ces approches semblent prometteuses, les résultats cliniques n’ont pas encore été à la hauteur des attentes. L’un des obstacles est l’intégration inefficace des cellules souches transplantées dans le myocarde endommagé. De nouvelles approches, telles que l’utilisation d’échafaudages cellulaires, d’hydrogels et d’autres substrats, pourraient améliorer l’efficacité de ces thérapies.
Traitement des gènes et thérapies ciblées
L’édition de gènes basée sur CRISPR offre des approches prometteuses pour corriger les mutations à l’origine de diverses maladies cardiaques. Cette technologie pourrait également être utilisée pour corriger des modifications post-traductionnelles spécifiques de protéines qui provoquent des lésions cardiaques. Si les effets hors cible potentiels de l’édition de gènes ne posent pas de problème majeur à ce jour, l’administration efficace des composants de l’édition de gènes reste un défi majeur. Cependant, de nouvelles avancées dans l’utilisation de nanoparticules à base de lipides, de particules de type viral et d’exosomes offrent des possibilités passionnantes pour de futurs progrès dans ce domaine.
Conclusion
La régénération du myocarde reste une vision ambitieuse, mais encore lointaine. En raison de la complexité biologique, fonctionnelle et clinique, la réussite de la régénération cardiaque nécessitera probablement une combinaison de différentes approches. Bien que la régénération complète du cœur humain semble encore utopique à l’heure actuelle, même de modestes succès dans la restauration de la fonction cardiaque après des cardiopathies acquises ou héréditaires pourraient représenter un progrès significatif. La recherche dans ce domaine ne cesse de progresser et chaque nouvelle découverte nous rapproche de la réalisation de la régénération cardiaque.
Source :
- Olson EN : Régénération myocardique : possible ou imaginaire ? Circulation 2024 Jul 30 ; 150(5) : 347-349. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.070136. Epub 2024 Jul 29. PMID : 39074179 ; PMCID : PMC11335024.
CARDIOVASC 2024 ; 23(3) : 25-26
