Thérapie de soutien en neuro-oncologie

La prise en charge médicale des tumeurs cérébrales malignes, en particulier des gliomes malins, est axée sur les soins palliatifs en raison de la faible durée de survie et de la morbidité concomitante. L’œdème cérébral vasogénique est traité par des corticostéroïdes, la dexaméthasone étant la substance thérapeutique de référence. La dexaméthasone est généralement prescrite trop souvent, trop longtemps et à des doses trop élevées. En accord avec le patient et ses proches, la dose efficace la plus faible doit être délivrée. Un traitement anticonvulsivant prophylactique en l’absence de crises d’épilepsie n’est pas indiqué. Les aspects importants de la phase terminale doivent être discutés avec toutes les parties concernées pendant la phase de communication reçue et être consignés dans des directives anticipées.

Les tumeurs cérébrales du SNC sont divisées en gliomes de bas grade (grade I-II de l’OMS) et en gliomes de haut grade (grade III-IV de l’OMS). Parmi eux, on trouve les astrocytomes, les oligodendrogliomes et leurs formes mixtes ainsi que, beaucoup plus rarement, les épendymomes et autres variantes [1].

Les gliomes malins sont caractérisés par une croissance tumorale rapide et l’apparition de nécroses. Celles-ci surviennent lorsque l’apport vasculaire à la tumeur ne peut plus être assuré. En réponse à la carence, des cytokines vasculaires et des facteurs de croissance (dont le vascular endothelial growth factor, VEGF) sont produits à la fois par les cellules néoplasiques et par les cellules hôtes afin de rétablir l’homéostasie tissulaire [2]. Les vaisseaux à croissance rapide qui alimentent les tumeurs sont immatures et perméables. En conséquence, des hémorragies se développent dans la tumeur et un œdème cérébral vasogénique péritumoral se produit régulièrement. Outre la destruction des cellules nerveuses et des tissus de soutien par l’infiltration maligne, l’œdème cérébral est un facteur essentiel de morbidité et de mortalité dans les gliomes.

De manière caractéristique, les cellules malignes tirent leur énergie de la glycolyse anaérobie [3]. Le lactate qui se forme acidifie le milieu ambiant, de sorte que les agents chimiothérapeutiques, les anticonvulsivants et autres médicaments pénètrent mal dans les régions tumorales. La formation supplémentaire de neurotransmetteurs excitateurs comme le glutamate interfère avec la fonction des cellules nerveuses dans la région péritumorale et provoque des symptômes neurologiques et des crises d’épilepsie [4].

Initier les soins palliatifs le plus tôt possible

Des progrès ont été réalisés ces dernières années dans le traitement multimodal initial, qui comprend une résection maximale possible, une radiochimiothérapie postopératoire et un traitement systémique d’entretien et de récidive. Néanmoins, la prise en charge médicale, en particulier pour les gliomes malins, est axée sur les soins palliatifs en raison de la faible durée de survie et de la morbidité concomitante. C’est pourquoi les principes médicamenteux et non médicamenteux des soins palliatifs doivent être intégrés très tôt dans le concept thérapeutique [5]. L’objectif des efforts thérapeutiques doit alors être de préserver au mieux la qualité de vie et l’autonomie du patient. Il s’agit notamment de la prophylaxie et du traitement de la toxicité dite thérapeutique et de la toxicité associée aux gliomes.

Le traitement médicamenteux de l’œdème cérébral et des crises d’épilepsie ainsi que la prise en charge des troubles de la coagulation dans les tumeurs cérébrales sont présentés ci-dessous d’un point de vue pragmatique.

Œdème cérébral périfocal

L’œdème cérébral vasogénique n’est pas spécifique en tant que réaction du SNC à un processus intracérébral en expansion et se produit aussi bien dans les processus malins (gliomes, métastases cérébrales) que dans les processus inflammatoires (abcès, maladies auto-immunes). Dans le cas des gliomes malins en particulier, l’effondrement de la barrière hémato-encéphalique est dû à la croissance rapide des vaisseaux tumoraux immatures [2]. C’est la condition anatomique pour que le produit de contraste appliqué par voie intraveineuse s’échappe dans la tumeur cérébrale. La croissance tumorale et l’œdème vasogénique augmentent initialement la pression intracrânienne de manière localisée, ce qui entraîne un déplacement de la substance cérébrale environnante et l’apparition de symptômes neurologiques focaux. Si la pression intracrânienne augmente, il se développe un déplacement de la ligne médiane et/ou un déplacement caudal des lobes temporaux à travers le tentorium (hernie transtemporale), mettant la vie en danger. (Fig.1). L’augmentation de la pression ne peut être compensée que par la réduction du volume sanguin intravasculaire, d’abord veineux, puis artériel, et du liquide céphalorachidien, jusqu’à épuisement des réserves physiologiques. La congestion veineuse et les saignements, la diminution de la perfusion artérielle et les troubles de la circulation du LCR aggravent à leur tour le processus pathologique.
 

L’œdème cérébral péritumoral joue un rôle important à la fois lors du diagnostic initial et au cours de l’évolution d’une tumeur cérébrale. Souvent, les troubles neurologiques initiaux sont uniquement causés par l’œdème cérébral vasogénique et sont rapidement réversibles (dans les 24 heures) grâce à l’administration de corticostéroïdes [6]. Dans ce cas, les stéroïdes sont utilisés comme outil thérapeutique de diagnostic pour distinguer un trouble fonctionnel (lié à la pression) d’une lésion structurelle (infiltration, destruction). Cela aide à évaluer les bénéfices et les risques d’une intervention neurochirurgicale, en particulier dans les situations de récidive. Dans la phase terminale d’une tumeur cérébrale, l’augmentation de la pression intracrânienne entraîne une opacification progressive et finalement la mort du patient. Ce processus de mort se déroule majoritairement de manière pacifique [7].

Gestion de l’œdème cérébral vasogénique

Contrairement à l’œdème cérébral cytotoxique, généralement d’origine hypoxique, l’œdème cérébral vasogénique est traité par des corticostéroïdes. La dexaméthasone est largement utilisée comme substance thérapeutique de référence dans la pratique clinique quotidienne. Il se caractérise par une longue demi-vie biologique, peut être administré par voie orale et intraveineuse et permet de soulager rapidement les symptômes. Elle agit en modulant l’expression du VEGF, en exerçant des effets anti-inflammatoires et en inhibant la cascade de l’acide arachidonique [8]. Cependant, des effets secondaires importants sont à prévoir en cas de traitement prolongé, par exemple une myopathie stéroïdienne proximale invalidante, une hyperglycémie, une hypalbuminémie, des troubles électrolytiques, une immunosuppression, des troubles psychiatriques, une ostéoporose et des hémorragies cutanées [8]. C’est pourquoi il est essentiel d’utiliser ce médicament avec précaution dans le traitement des tumeurs cérébrales, afin de ne pas mettre en danger de manière substantielle l’état de santé du patient par des interventions iatrogènes(tableau 1).

Notre expérience montre que la dexaméthasone est prescrite trop souvent, trop longtemps et à des doses trop élevées. Nous recommandons de délivrer la dose efficace la plus faible en concertation avec le patient et ses proches, même au risque d’aggraver temporairement les troubles neurologiques (tab. 2 et 3). En raison de la longue demi-vie biologique, il n’y a pas d’argument rationnel pour administrer la dexaméthasone plusieurs fois par jour. Une dose unique le matin est suffisante. L’administration matinale est mieux tolérée (troubles du sommeil, délire nocturne), reflète la sécrétion physiologique de corticostéroïdes endogènes et augmente l’adhérence au médicament. Les stéroïdes lipophiles ont un potentiel d’interaction critique avec les agents chimiothérapeutiques, les anticonvulsivants et les anticoagulants, qui est trop rarement pris en compte.

Crises d’épilepsie

Chez 20 à 40% des patients atteints de tumeurs cérébrales, des crises d’épilepsie conduisent au diagnostic d’une masse intracrânienne. Un tiers des patients atteints de tumeurs cérébrales souffrent d’une épilepsie structurelle, les gliomes de bas grade et les tumeurs neurogènes (par ex. gangliogliomes) étant plus épileptogènes que les gliomes malins ou les métastases [9]. Néanmoins, un traitement anticonvulsivant prophylactique n’est pas indiqué [10].

Les crises d’épilepsie affectent la qualité de vie en raison de la probabilité accrue de survenue de crises imprévues malgré un traitement anticonvulsivant adéquat. Cela a des conséquences sur l’autonomie du patient (peur des crises), limite la mobilité (interdiction de conduire) et peut entraîner des blessures en cas de chute. Dans cette situation, il est important d’informer les personnes concernées afin de lutter contre la peur, généralement exagérée, des crises d’épilepsie. La prise régulière des anticonvulsivants à la dose thérapeutique, le choix de la préparation optimale du point de vue de la thérapie différentielle ainsi que l’attention portée aux contre-indications et aux interactions (www.cancerdrugs.ch) sont des déterminants importants du traitement [10]. Une version différentielle de l’utilisation des anticonvulsivants est présentée dans le tableau 4. Du côté du patient, il faut éviter les facteurs qui provoquent les crises, comme la privation de sommeil ou la consommation excessive d’alcool, et veiller à une bonne observance médicamenteuse. Les médicaments qui abaissent le seuil de convulsion (par ex. le bupropion, la clozapine et les antibiotiques bêtalactames) et les hyperglycémies excessives doivent être évités.

L’information sur les crises, qui sont généralement autolimitées, et la prescription d’anticonvulsivants d’urgence à action rapide (Rivotril, Lorazepam, Dormicum) contribuent à l’autonomie du patient et à la réduction de l’anxiété. Il est tout aussi important de donner des instructions sur ce qu’il faut faire en cas de crise d’épilepsie (plan de traitement, liste de numéros de téléphone) et sur les activités à éviter (grimper aux arbres, monter sur une échelle, se baigner seul, changer les petits enfants sur une table à langer plutôt que sur le sol). Il n’est pas nécessaire de se rendre aux urgences à chaque crise d’épilepsie, où le patient doit attendre longtemps et où des imageries inutiles sont demandées. Souvent, une consultation téléphonique avec le médecin généraliste ou avec un médecin de garde neurologue suffit pour maîtriser la situation aiguë. Cependant, des crises inhabituelles, une longue durée de crise, une perte de conscience prolongée ou une agitation post-tictale doivent inciter à consulter un médecin afin de ne pas passer à côté d’une hémorragie tumorale, d’une progression tumorale ou de troubles métaboliques (hypoglycémie, déséquilibre électrolytique).

Troubles de la coagulation

Le risque de thromboembolie veineuse postopératoire est de 30% cumulé chez les patients atteints de tumeurs cérébrales au cours de la première année [11]. Les facteurs de risque sont les tumeurs cérébrales malignes, l’âge avancé, l’hémiparésie, le volume important de la tumeur et la résection partielle de la tumeur. En tant qu’effet paranéoplasique à distance, les gliomes malins sécrètent des substances vasoactives (VEGF, Tissue factor) qui provoquent des troubles de la coagulation tels que des thromboses et des embolies pulmonaires [12]. Dans l’évaluation des risques, la prophylaxie et le traitement des événements thromboemboliques sont possibles sans restriction en raison du faible risque d’hémorragie intracérébrale (environ 2%) [13]. Sur le plan thérapeutique, des bas de contention et des héparines de bas poids moléculaire sont utilisés dans la phase postopératoire immédiate. En cas de preuve de thromboembolie veineuse, une anticoagulation parentérale ou orale est également indiquée chez les patients atteints de tumeurs cérébrales [11]. Il en va de même pour les patients sous traitement anti-angiogénique par bévacizumab [14].

Problèmes spécifiques en fin de vie

En fin de vie, les patients atteints de tumeurs cérébrales se distinguent des autres patients atteints de tumeurs par l’apparition de symptômes neurologiques spécifiques [15]. Il s’agit notamment de problèmes de déglutition, de troubles de la conscience, de déficits neurologiques progressifs, d’incontinence et de maux de tête.

En particulier, la communication altérée et les troubles neurocognitifs interfèrent avec l’autonomie en fin de vie et poussent à leurs limites les concepts généraux des soins palliatifs, qui reposent souvent sur l’expression active de la volonté. Par conséquent, les aspects importants de la phase terminale devraient être discutés avec toutes les parties concernées pendant la phase de communication reçue et être consignés dans un testament de vie. Ces aspects comprennent aussi bien les décisions médicales, telles que l’alimentation artificielle versus le jeûne de fin de vie, les mesures de réanimation, le traitement de la douleur et la sédation, que les besoins spirituels, le lieu de la mort, les dispositions pour les funérailles et l’organisation des soins palliatifs [5,16,17].

En cas de perte de conscience, il convient d’examiner d’un œil critique l’intérêt de poursuivre le traitement médicamenteux par l’application de liquides, de corticostéroïdes, d’anticonvulsivants et d’une prophylaxie de la thrombose dans l’optique de prolonger les souffrances [7].

Littérature :

1. Louis DN, et al : The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol 2007 ; 114 : 97-109.
2. Wick W, et al : Statut actuel et futures orientations de la thérapie anti-angiogénique pour les gliomes. Neuro Oncol 2016 ; 18 : 315-328.
3. Woolf EC, Scheck AC : Le régime cétogène pour le traitement du gliome malin. J Lipid Res 2015 ; 56 : 5-10.
4. Hundsberger T, et al : Complications neurologiques chez les patients cancéreux. Praxis 2014 ; 103 : 1009-1016.
5. Pace A, et al : Soins de support en neurooncologie. Curr Opin Oncol 2010 ; 22 : 621-626.
6. Wolfson AH, et al : Le rôle des stéroïdes dans la prise en charge du carcinome métastatique du cerveau. Une étude pilote prospective. Am J Clin Oncol 1994 ; 17 : 234-238.
7. Bausewein C, et al : Comment les patients atteints de tumeurs cérébrales primaires meurent-ils ? Palliat Med 2003 ; 17 : 558-559.
8. Roth P, et al : Tumor-associated edema in brain cancer patients : pathogenesis and management. Expert Rev Anticancer Ther 2013 ; 13 : 1319-1325.
9. van Breemen MS, et al : Epilepsy in patients with brain tumours : epidemiology, mechanisms, and management. Lancet Neurol 2007 ; 6 : 421-430.
10. Rossetti AO, Stupp R : Corrélation entre l’utilisation d’anticonvulsivants inducteurs d’enzymes et l’issue des patients atteints de glioblastome. Neurology 2010 ; 74 : 1329-1330.
11. Perry JR, et al : Phase II trial of continuous dose-intense temozolomide in recurrent malignant glioma : RESCUE study. J Clin Oncol 2010 ; 28 : 2051-2057.
12. Jenkins EO, et al : Thromboembolisme veineux dans les gliomes malins. J of Thrombosis and Haemostasis 2010 ; 8 : 221-227.
13. Pan E, et al : Étude rétrospective des événements thromboemboliques veineux et hémorragiques intracérébraux chez les patients atteints de glioblastome. Anticancer Research 2009 ; 29 : 4309-4313.
14. Nghiemphu PL, et al : Bevacizumab et chimiothérapie pour le glioblastome récidivant : une expérience mono-institutionnelle. Neurology 2009 ; 72 : 1217-1222.
15. Sizoo EM, et al : Symptômes et problèmes dans la phase de fin de vie des patients atteints de gliome de haut grade. Neuro Oncol 2010 ; 12 : 1162-1166.
16. Koekkoek JA, et al : Symptoms and medication management in the end of life phase of high-grade glioma patients. J Neurooncol 2014 ; 120 : 589-595.
17. Pace A, et al : Fin de vie des patients atteints de tumeurs cérébrales. J Neurooncol 2009 ; 91 : 39-43.
18. Kaal EC, Vecht CJ : La gestion de l’œdème cérébral dans les tumeurs cérébrales. Curr Opin Oncol 2004 ; 16(6) : 593-600.

InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2016 ; 14(4) : 22-28