Dans quelle mesure la compréhension biologique de la maladie aide-t-elle à définir le traitement ? Cette question a été discutée lors de l’ASCO-GI à San Francisco en ce qui concerne les options de traitement possibles du cancer de l’estomac. HER2, en particulier, est une cible bien validée qui a déjà été déclarée déterminante pour le succès du traitement dans plusieurs études. D’autres cibles potentielles sont actuellement à l’étude.
(ag) Yung-Jue Bang, MD, Séoul, a parlé des implications de la biologie de la maladie pour le traitement du cancer de l’estomac métastatique. “Bien que la chimiothérapie cytotoxique des formes avancées se soit améliorée au cours des 20 dernières années, le cancer gastrique reste la deuxième cause de décès par cancer dans le monde, avec le taux d’incidence le plus élevé en Asie de l’Est [1]. La survie globale des patients atteints de cancer gastrique avancé stagne entre dix et douze mois sous chimiothérapie cytotoxique [2]”. La chimiothérapie de première ligne la plus utilisée aujourd’hui est l’association de fluoropyrimidine et de platine. En outre, dans certains pays, on ajoute des anthracyclines ou des taxanes. Des études de phase III ont confirmé les avantages de la chimiothérapie de deuxième ligne [3].
Amélioration des connaissances biologiques
“Nous comprenons de mieux en mieux la biologie moléculaire du cancer de l’estomac. Et c’est pourquoi nous avons également découvert que cette forme de cancer peut, et même doit, être divisée en plusieurs sous-formes si l’on veut améliorer le traitement”, explique M. Bang. Les chercheurs proposent cinq sous-groupes différents : ceux avec une augmentation
- du “récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain” (HER2)
- du “fıbroblast growth factor receptor” (FGFR),
- du KRAS
- du “récepteur du facteur de croissance épidermique” (EGFR),
- du MET.
Les résultats ont été confirmés par une analyse dite “somatic copy number aberration” (SCNA). De tels gènes pourraient être décisifs pour le développement de nouveaux agents cibles.
Première cible validée : HER2
Au sein de ces cibles moléculaires, HER2 est la première à avoir été confirmée avec succès. L’efficacité d’un traitement anti-HER2 a été évaluée dans l’étude dite ToGA. Elle a conclu que les patients sous trastuzumab et chimiothérapie ont une survie globale significativement plus longue que ceux sous chimiothérapie seule (13,8 vs 11,1 mois, p=0,0046) [4]. Le bénéfice était plus important chez les patientes atteintes de tumeurs HER2-IHC3 ou HER2-IHC2/FISH positives (11,8 vs. 16 mois). Pour cette raison, la chimiothérapie plus le trastuzumab est la norme pour les patients atteints de cancer gastrique HER2-positif. D’autres molécules ciblant HER2 sont également en cours de développement.
Sous lapatinib, en association avec le paclitaxel en deuxième ligne, une survie globale prolongée, mais non significative, a été observée par rapport au paclitaxel seul. Ce n’est que dans le sous-groupe HER2-IHC3 positif que les valeurs ont atteint une signification statistique (14,0 vs. 7,6 mois, p=0,0176) [5].
Pas de succès pour les tumeurs HER2 négatives ?
“Malheureusement, le développement de cibles contre les cancers gastriques HER2-négatifs n’a pas été aussi fructueux”, a déclaré le Dr Bang. “Une stratégie antiangiogénique a été testée. Dans l’étude AVAGAST [6], le bévacizumab, un anticorps anti-VEGF, a été ajouté à la chimiothérapie par capécitabine/cisplatine en première ligne et a permis d’obtenir une augmentation de la survie globale, bien que non statistiquement significative (12,1 vs 10,1 mois avec la chimiothérapie seule, p=0,1002)”.
L’étude REGARD a montré un avantage de survie en deuxième ligne avec l’anticorps ramucirumab (contre le VEGFR2) par rapport au placebo (5,2 vs. 3,8 mois, p=0,047).
Les anticorps qui ciblent EGFR ou mTOR n’ont pas encore prouvé leur supériorité.
MET est déjà plus prometteur comme cible : dans une étude randomisée de phase II [8], le rilotumumab, un anticorps contre le “hepatocyte growth factor” (HGF), a été ajouté au traitement par épirubicine, cisplatine, capécitabine (ECX). Bien que la survie globale n’ait pas été significativement prolongée, elle l’a été dans le sous-groupe à forte expression de MET (11,1 mois contre 5,7 mois).
“La recherche de biomarqueurs prédictifs et de tests diagnostiques valides est donc cruciale pour le succès du développement de nouvelles cibles thérapeutiques”, conclut le Dr Bang.
Source : “Gastric Cancer – Etiology, Development, and Implications for Therapy”, General Session 2 à l’ASCO GI – Gastrointestinal Cancers Symposium, 16-18 janvier 2014, San Francisco
Littérature :
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- Kang JH, et al : Chimiothérapie de sauvetage pour le cancer gastrique préretraité : un essai randomisé de phase III comparant la chimiothérapie plus les meilleurs soins de soutien avec les meilleurs soins de soutien seuls. J Clin Oncol 2012 ; 30 : 1513-1518. Epub 2012 Mar 12. PMID : 22412140.
- Bang YJ, et al : Trastuzumab en association avec la chimiothérapie versus chimiothérapie seule pour le traitement du cancer de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne avancé (ToGA) HER2-positif : une phase 3, open-label, essai contrôlé randomisé. Lancet 2010 ; 376 : 687- 697. Epub 2010 Aug 19. PMID : 20728210.
- Bang YJ, et al : A randomized, open-label, phase III study of lapatinib in combination with weekly paclitaxel versus weekly paclitaxel alone in the second-line treatment of HER2 amplified advanced gastric cancer in Asian population : Tytan study. J Clin Oncol 2013 ; 30 (suppl 34 ; abstr 11).
- Ohtsu A, et al : Bevacizumab en combinaison avec la chimiothérapie comme traitement de première ligne dans le cancer gastrique avancé : une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo de phase III. J Clin Oncol 2011 ; 29 : 3968 -3976. Epub 2011 Aug 15. PMID : 21844504.
- Fuch CS, et al : Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD) : an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013 ; S0140-6736 : 61715-61719. PMID:24094768.
- Oliner KS, et al : Evaluation of MET pathway biomarkers in a phase II study of rilotumumab or placebo in combination with epirubicin, cisplatin, and capecitabine in patients with locally advanced or metastatic gastric or esophagogastric junction cancer. J Clin Oncol 2012 ; 30 (abstr 4005).
PRATIQUE DU MÉDECIN DE FAMILLE 2014 ; 9(3) : 45-46
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