Les maladies telles que l’asthme et la rhinite allergique sont très répandues chez les femmes en âge de procréer et peuvent affecter jusqu’à 30% de ce groupe d’âge. Le principe du traitement pharmacologique est similaire à celui des patients non enceintes du même groupe de maladies. Néanmoins, afin de garantir le meilleur résultat pour la mère et l’enfant, le traitement doit être défini avec précision, car de nombreux changements immunologiques se produisent pendant la grossesse, ce qui peut favoriser les réactions de type 2 et aggraver les phénotypes de la maladie.
Les maladies allergiques font partie des maladies les plus courantes dans les pays industrialisés et touchent 18 à 30% des femmes en âge de procréer. Alors que le risque de maladies allergiques est plus élevé chez les hommes pendant l’enfance, il se déplace en faveur des femmes à l’adolescence. En particulier, la rhinite allergique, l’asthme, la dermatite atopique et les allergies alimentaires sont les principaux phénotypes allergiques. L’asthme est associé à des risques périnataux accrus pendant la grossesse, tels que l’accouchement prématuré, le faible poids à la naissance et la pré-éclampsie. Par conséquent, un contrôle adéquat de la maladie et l’éducation des patientes et des prestataires de soins de santé sont essentiels pour garantir les meilleurs soins possibles à la mère et à l’enfant.
Modifications immunologiques
Les changements immunologiques de la grossesse assurent un équilibre coordonné entre une défense immunitaire efficace et une immunomodulation subtile, spécifique à chaque stade de la grossesse. L’implantation, la placentation, la croissance du fœtus et l’accouchement sont des processus différents qui nécessitent un environnement immunitaire spécifique. Ainsi, l’implantation et la placentation n’impliquent pas seulement la création d’un processus pro-inflammatoire local, elles nécessitent également la présence de cellules immunitaires. Les cellules tueuses naturelles (cellules NK) jouent un rôle important. Ils interagissent avec des molécules de soi telles que HLA-C et leurs modèles de réaction varient de l’inflammation à la régulation. En revanche, la croissance et le développement du fœtus nécessitent un environnement anti-inflammatoire. Le deuxième trimestre, en particulier, est caractérisé par un déplacement vers l’immunité de type 2 et la promotion des mécanismes de régulation. Les cellules T régulatrices (cellules Treg) jouent un rôle central dans le maintien d’un environnement anti-inflammatoire en contrôlant les réactions immunitaires contre les antigènes paternels et en protégeant les cellules fœtales contre le rejet par le système immunitaire maternel. Au troisième trimestre, avec le début du travail et l’accouchement, on passe à un état immunitaire de type 1 plus inflammatoire. L’afflux de cellules immunitaires dans le myomètre est essentiel pour favoriser la contraction de l’utérus, la naissance du bébé et la libération du placenta.
Asthme très fréquent pendant la grossesse
L’asthme non contrôlé présente un risque accru pour la mère et l’enfant. Un contrôle insuffisant de la maladie est donc associé à un risque accru de pré-éclampsie, de césarienne, d’accouchement prématuré, de faible poids à la naissance et de petits enfants en âge gestationnel. En outre, par rapport aux mères non asthmatiques, elle augmente le risque d’asthme précoce chez la progéniture, qui peut alors se manifester de manière plus prononcée. Les modifications hormonales, immunologiques et physiologiques survenant pendant la grossesse sont responsables de cette évolution variable. Les hormones sexuelles telles que les œstrogènes, la progestérone et la prostaglandine E ont des effets bronchodilatateurs, tandis que des hormones telles que la prostaglandine F favorisent la bronchoconstriction. Les changements immunologiques au cours de la grossesse, qui exacerbent les phénomènes de type 2 et favorisent l’inflammation des voies respiratoires, sont des facteurs critiques à prendre en compte. L’adaptation de la réponse immunitaire augmente également la vulnérabilité aux infections virales des voies respiratoires chez les femmes enceintes, qui sont les déclencheurs les plus fréquents des exacerbations de l’asthme. L’asthme en âge de procréer étant principalement déclenché par des mécanismes de type 2, le déplacement relatif de type 2 sur une période prolongée de la grossesse peut contribuer à une détérioration du contrôle de l’asthme chez un groupe de patientes. Ainsi, le contrôle de l’asthme et les symptômes peuvent changer pendant la grossesse. En outre, les changements physiologiques liés à la grossesse peuvent contribuer à un mauvais contrôle de la maladie chez les patientes enceintes. Ainsi, l’augmentation du volume sanguin, du tissu adipeux, de la rhinite et de l’œdème pendant la grossesse peut contribuer au rétrécissement des voies respiratoires supérieures. Le reflux gastro-œsophagien (RGO) est également fréquent, car le tonus du sphincter œsophagien et la motilité gastrique sont réduits chez les femmes enceintes. Environ 65% des femmes enceintes asthmatiques souffrent également de rhinite, qui peut être allergique ou non allergique. Le syndrome d’apnée obstructive du sommeil (SAOS) est également souvent sous-diagnostiqué pendant la grossesse et peut être à l’origine d’un mauvais contrôle de l’asthme.
L’évaluation de ces maladies concomitantes avant et pendant la grossesse recèle le potentiel de stratégies préventives pour améliorer la santé de la mère et de l’enfant. Pourtant, les objectifs du traitement de l’asthme pendant la grossesse sont identiques à ceux de la population non enceinte : contrôle du risque et réduction des symptômes. Il est recommandé d’adopter une approche progressive, comme celle décrite par exemple dans les lignes directrices du GINA. Les médicaments les plus couramment utilisés sont les bêta-agonistes à courte durée d’action (SABA) en inhalation, les corticostéroïdes en inhalation (ICS), les bêta-agonistes à longue durée d’action (LABA) en inhalation, les antagonistes des récepteurs des leucotriènes (LTRA), le bromure de tiotropium en inhalation, les stéroïdes oraux (OCS) et les produits biologiques.
Les exacerbations de l’asthme sont un problème important
Les facteurs de risque d’asthme non contrôlé ou d’exacerbation pendant la grossesse comprennent la non-observance des médicaments corticostéroïdes inhalés, une mauvaise fonction pulmonaire préexistante, un asthme sévère avant la grossesse, le tabagisme et l’obésité. La participation à un programme de traitement de l’asthme avec un suivi régulier de la maladie, de l’activité et une réévaluation de l’utilisation et des techniques de l’inhalateur, conduit à une meilleure prise de médicaments et à une meilleure autogestion de l’asthme. Les exacerbations de l’asthme pendant la grossesse sont associées à un risque accru d’hypertension artérielle liée à la grossesse, de césarienne, de faible poids à la naissance et d’accouchement prématuré. La plupart des exacerbations surviennent au cours du deuxième et au début du troisième trimestre, les symptômes liés à l’asthme diminuant au cours des dernières semaines de grossesse. Les exacerbations de l’asthme pendant le travail sont rares. Le traitement des exacerbations nécessitant une hospitalisation d’urgence est similaire à celui des femmes asthmatiques non enceintes, avec une attention particulière portée à une oxygénation suffisante. Un traitement de l’asthme basé sur l’inflammation via des stéroïdes inhalés réduit les exacerbations et peut également améliorer les résultats de la grossesse.
Rhinite allergique et chronique
La rhinite allergique due à l’hyperhémie et à l’œdème de la muqueuse nasale ainsi que la rhinosinusite chronique avec polypes nasaux (CRSwNP) peuvent toutes deux s’aggraver pendant la grossesse. Un traitement attentif est donc essentiel pour éviter les exacerbations de l’asthme. En principe, le traitement pendant la grossesse est similaire à celui de la population non enceinte. Les étapes les plus importantes sont l’évitement des déclencheurs et le traitement avec des médicaments appropriés : les corticostéroïdes nasaux et les antihistaminiques, ainsi que leurs combinaisons, et les antihistaminiques oraux. Pour la CRSwNP, un traitement complémentaire par des produits biologiques peut en outre être envisagé.
Traitement antiallergique pendant la grossesse
Les antihistaminiques sont souvent prescrits pendant la grossesse pour différentes indications. Les antihistaminiques non sédatifs de deuxième génération sont recommandés pour le traitement. Les antihistaminiques de première génération (antihistaminiques H1) tels que la chlorphéniramine, la diphénhydramine, l’hydroxyzine et le kétotifène ne sont pas indiqués pour le traitement de la rhinite allergique en raison de leur profil de sécurité indépendant de la grossesse. Cependant, en cas de prescription, aucune augmentation du taux de malformations congénitales n’a été signalée. En ce qui concerne les antihistaminiques de première génération, la chlorphéniramine a été recommandée comme médicament de premier choix. Les médicaments de choix pour les antihistaminiques H1 de deuxième génération, aux propriétés moins sédatives, sont la cétirizine et la loratadine.
Les antagonistes des récepteurs aux leucotriènes (LTRA) montelukast et zafirlukast sont prescrits pour le contrôle de l’asthme et le traitement d’entretien. Les études n’ont pas montré de lien avec des malformations congénitales majeures ou des résultats périnataux défavorables. Toutefois, compte tenu du nombre limité de données disponibles, les LTRA ne devraient être envisagés comme traitement de deuxième intention pendant la grossesse qu’en cas d’échec des options thérapeutiques mieux testées.
Selon la déclaration 2020 de la Task Force ESR/TSANZ, la théophylline est compatible avec la grossesse. Toutefois, il ne constitue qu’une alternative et ne doit pas être un traitement d’appoint privilégié pour l’asthme pendant la grossesse.
Un essai contrôlé randomisé sur la sécurité de l’immunothérapie sublinguale pendant la grossesse et plusieurs études rétrospectives ont montré que le traitement d’entretien pendant la grossesse n’entraîne pas de résultats défavorables. Cependant, en raison de l’absence de données et du risque existant, bien que très rare, d’anaphylaxie associée au traitement, l’introduction d’immunothérapies spécifiques aux allergènes ou d’étapes d’augmentation de la dose doit être évitée pendant la grossesse. En cas d’allergie aux hyménoptères, la décision doit être prise au cas par cas et le rapport bénéfice/risque doit être discuté avec la patiente. Si elle est bien tolérée et efficace, l’immunothérapie allergénique peut être poursuivie pendant la grossesse.
Lorsque les approches conventionnelles de traitement de l’asthme sont mal tolérées ou inefficaces, les médicaments biologiques peuvent être envisagés pour les phénotypes d’asthme modérés à sévères. Les produits biologiques actuellement autorisés pour le traitement des maladies allergiques sont des isotypes IgG1 (omalizumab, benralizumab et mepolizumab) ou IgG4 (dupilumab et reslizumab). En raison du transport placentaire, les taux maternels d’IgG de chaque isotype augmentent dans la circulation fœtale après la semaine 13. Les concentrations atteignent 50% aux semaines 28-32 et peuvent dépasser les niveaux maternels après la semaine 35. Les niveaux exacts d’IgG d’un fœtus dépendent des niveaux d’IgG de la mère. Pour cette raison, la poursuite ou l’arrêt des médicaments biologiques pendant la grossesse doit se faire en évaluant le rapport bénéfice/risque pour le bien-être de la mère et du fœtus.
Outre l’asthme de type 2, le dupilumab est approuvé par l’Agence européenne des médicaments (EMA) et la Food and Drug Administration (FDA) pour la dermatite atopique et la rhinosinusite chronique avec polypes nasaux. Le dupilumab est un anticorps de l’isotype IgG4 et cible l’anticorps anti-IL-4Ralpha. L’EMA souligne que les femmes doivent être informées que les avantages potentiels d’une exposition biologique pendant la grossesse doivent être mis en balance avec les risques pour le fœtus.
Immunosuppresseurs
La ciclosporine peut être envisagée comme traitement de première ligne lorsqu’un traitement à long terme est nécessaire pour contrôler la maladie. Les études n’ont pas montré d’augmentation du taux de malformations congénitales. Les effets indésirables de la grossesse, tels que le retard de croissance fœtale, la prématurité ou la pré-éclampsie, sont probablement davantage liés à la maladie sous-jacente de la mère qu’au traitement médicamenteux. Il est néanmoins recommandé de surveiller la pression artérielle et la fonction rénale de la mère. Selon l’ETFAD, l’azathioprine peut être poursuivie si elle a été commencée avant la grossesse. Sur la base des données disponibles, rien n’indique que l’exposition à l’azathioprine soit associée à une augmentation de l’incidence des malformations congénitales. Il convient toutefois de noter que la plupart des rapports sur l’azathioprine concernent des femmes souffrant de maladies auto-immunes/inflammatoires chroniques sous-jacentes susceptibles d’affecter l’issue de la grossesse.
Les corticostéroïdes sont utilisés pour traiter une grande variété de maladies chroniques pendant la grossesse, y compris les maladies allergiques. En général, les corticostéroïdes traversent le placenta ; l’ampleur des concentrations dans le fœtus peut varier en fonction du métabolisme de la mère et dans le placenta. Les études sur les humains et les animaux suggèrent une augmentation du taux de fentes palatines, de naissances prématurées, de faible poids à la naissance, de mort-nés, de pré-éclampsie et de diabète gestationnel. La gravité de la maladie maternelle sous-jacente et de l’inflammation sont des facteurs de confusion importants qui doivent être pris en compte dans l’interprétation de ces résultats. Une méta-analyse a été réalisée pour étudier le lien entre l’utilisation maternelle de corticostéroïdes et les fentes orofaciales. Les résultats ont montré que même si l’utilisation de corticostéroïdes pendant le premier trimestre est effectivement associée à une fente labiale sans ou avec palais, le risque absolu reste très faible (risque de base 1/1000, grossesses exposées 1,2/1000). La formation du palais étant terminée à la 12e semaine de vie du fœtus, il n’y a pas de risque d’anomalies en cas de traitement ultérieur.
En cas d’échec des autres options de traitement, les corticostéroïdes systémiques sont utilisés comme traitement d’entretien pour traiter l’asthme sévère pendant la grossesse. Dans ce cas, des cycles courts sont indiqués pour traiter les exacerbations pendant la grossesse. Le risque accru de maladie non traitée, d’exacerbations récurrentes et de mortalité maternelle et fœtale associée doit être mis en balance avec les risques potentiellement accrus des médicaments pour la mère et le fœtus.
Bêta-agonistes par inhalation et corticostéroïdes par inhalation
Le traitement par albutérol/salbutamol est considéré comme sûr au vu des données actuelles. Seules quelques études ont suggéré un risque accru de malformations liées à l’exposition aux bêta-agonistes. Les associations rapportées peuvent également résulter de la sévérité de l’asthme maternel et de l’hypoxie fœtale associée ou de la seule coïncidence, et non de la consommation de médicaments en question. Les bêta-agonistes à longue durée d’action devraient présenter un profil de sécurité similaire à celui de l’albutérol/salbutamol en raison d’une pharmacologie et d’une toxicologie similaires.
Corticostéroïdes nasaux
Les données de sécurité relatives aux sprays nasaux de corticostéroïdes (CSI) n’indiquent pas de risque accru pour la mère et l’enfant, en particulier pour le budésonide, qui peut être considéré comme un produit de premier choix pour l’administration nasale. De même, les données globalement limitées sur la sécurité des corticostéroïdes intranasaux n’indiquent pas de risque accru de malformations congénitales, notamment de fentes buccales, pendant la grossesse. Le budésonide, le ciclésonide, la fluticasone et la mométasone sont donc considérés comme probablement sûrs. Sur la base de données expérimentales chez l’animal, l’utilisation d’antihistaminiques nasaux tels que l’olopatadine ou l’azélastine ne devrait pas augmenter le risque d’anomalies congénitales, mais aucune donnée n’est actuellement disponible chez l’homme.
Traitement topique
L’application topique de corticostéroïdes est suivie d’une absorption systémique, en particulier lorsqu’ils sont appliqués sur de grandes surfaces de peau enflammée ou lésée. Une revue Cochrane a évalué la sécurité de l’exposition aux corticostéroïdes topiques pendant la grossesse et n’a pas rapporté d’augmentation du risque de malformations. Par conséquent, si des corticostéroïdes topiques plus puissants sont nécessaires, l’exposition doit être limitée à une courte période. La recommandation actuelle est que les corticostéroïdes topiques légers à modérés sont le premier choix par rapport aux corticostéroïdes forts à très forts.
Aucune étude n’a été réalisée sur l’utilisation des inhibiteurs topiques de la calcineurine (ICN) chez les femmes enceintes. Les données publiées sur le tacrolimus oral n’indiquent pas d’augmentation du risque de malformations congénitales graves au-delà du risque de base dans la population générale. La biodisponibilité du tacrolimus topique est faible et, en raison de la grande taille du tacrolimus, la résorption systémique est très faible (0/1-0,03%). Par conséquent, on peut s’attendre à ce que les formes d’administration topique aient une faible absorption, ce qui ne devrait pas affecter le fœtus. L’ETFAD recommande de justifier l’utilisation des INC topiques pendant la grossesse sur la base des résultats connus après administration orale. Comme pour le tacrolimus, l’absorption systémique du pimécrolimus est faible. Les données sur l’exposition au pimécrolimus pendant la grossesse sont trop limitées pour pouvoir évaluer l’innocuité de son utilisation pendant la grossesse. De même, les données sur le Crisaborol, un inhibiteur topique de la phosphodiestérase 4 (PDE-4), sont trop limitées pour recommander son utilisation avant la conception ou pendant la grossesse.
Médicaments contre-indiqués pendant la grossesse
Le méthotrexate est un antagoniste de l’acide folique et inhibe la dihydrofolate réductase. Il est associé à des malformations congénitales chez les enfants. Des anomalies craniofaciales (hydrocéphalie, méningo-encéphalocèle, anencéphalie, craniosténose pariétale, fente labiale et/ou palatine, hypo- ou rétrognathie), des anomalies des membres (syndactylie, pieds bots), un retard de croissance intra-utérin et un retard mental ont été rapportés après la prise de méthotrexate. Les données sur la contraception après une exposition accidentelle à faible dose ont révélé un risque variable ; il convient donc de prendre une décision conjointe et éclairée. Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse et plusieurs recommandations de contraception ont été proposées. En résumé, l’ETFAD déclare : “L’EFTAD reconnaît l’écart entre les recommandations de l’EULAR/EADV/EDF (1 à 3 mois avant la date de conception souhaitée) et l’étiquette de l’EMA (6 mois d’attente) et recommande d’arrêter le traitement 6 mois avant la date de conception souhaitée en l’absence de lignes directrices locales/nationales”.
Le mycophénolate mofétil est un inhibiteur de la synthèse des purines. Les malformations les plus courantes décrites en relation avec le mycophénolate sont les suivantes : Développement anormal des oreilles, fentes faciales, malformations oculaires, squelettiques et cardiaques. Des taux accrus d’avortements spontanés et d’accouchements prématurés ont également été rapportés chez les femmes exposées au mycophénolate mofétil. Le mycophénolate mofétil est tératogène, strictement contre-indiqué pendant la grossesse et le traitement doit être arrêté au moins trois mois avant la conception prévue. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent être informées du caractère tératogène du médicament. Par conséquent, si les femmes envisagent une grossesse, le mycophénolate mofétil ne devrait pas être prescrit par les prestataires de soins de santé.
Littérature :
- Pfaller B, et al. : Prise en charge des maladies allergiques pendant la grossesse. European Journal of Allergy and Clinical Immunology 2021 ; https://doi.org/10.1111/all.15063.
InFo PNEUMOLOGIE & ALLERGOLOGIE 2022 ; 4(2) : 26-28
