La prise de position de l’American Diabetes Association (ADA) et de l’European Association for the Study of Diabetes (EASD), publiée en 2022, propose de mettre en œuvre une approche thérapeutique globale et multimodale dans la gestion du diabète de type 2, qui s’inscrit dans une perspective à vie. L’état cardiorespiratoire des patients est pris en compte dans le choix du traitement médicamenteux.
Les recommandations consensuelles prônent une approche de la prise en charge intégrée du diabète de type 2, qui prend également en compte les maladies associées, ainsi que les déterminants sociaux, les barrières aux soins et les préférences individuelles (figure 1 ) [1]. L’objectif global du traitement du diabète de type 2 est de préserver la qualité de vie et d’éviter les complications. Le contrôle du poids est une composante importante de la prise en charge globale du diabète. En plus d’une alimentation équilibrée, il faut veiller à faire suffisamment d’exercice. De nombreuses études scientifiques montrent que les mesures de promotion de l’autogestion du diabète améliorent le contrôle glycémique et d’autres résultats pertinents et permettent de réduire les hospitalisations et la mortalité globale. La mise en œuvre d’un mode de vie sain doit être maintenue parallèlement aux traitements médicamenteux. Aujourd’hui, outre la metformine, les inhibiteurs du SGLT-2 et les agonistes des récepteurs du GLP-1 sont des piliers importants de la pharmacothérapie. Les sulfonylurées et les inhibiteurs de la DPP-4 ont perdu de leur importance par rapport au passé [1].
Souvent, le traitement à la metformine seule n’est pas suffisant
Pour la plupart des diabétiques, la metformine reste le traitement de ‹première ligne› de l’hyperglycémie. Outre son efficacité à réduire le glucose et son faible risque d’hypoglycémie, il n’y a pratiquement pas de prise de poids à craindre et son coût est faible. Toutefois, il arrive souvent qu’une monothérapie par metformine ne suffise pas à maintenir la glycémie dans la plage cible. Pour le choix d’autres substances actives comme add-on, l’efficacité hypoglycémiante par rapport au profil d’effets secondaires est un critère important. Il en va de même si, en raison de contre-indications ou d’une intolérance, il faut se tourner vers d’autres classes de médicaments [2,3]. Le document de consensus ADA/EASD indique que, lors de la sélection des médicaments hypoglycémiants, il convient d’accorder une attention particulière aux sous-groupes de patients pour lesquels les hypoglycémies sont particulièrement dangereuses, par exemple les personnes âgées et fragiles. En cas d’utilisation de sulfonylurées ou d’insuline, il est conseillé d’envisager des valeurs cibles moins strictes ou un changement de traitement dans de telles situations. Les diabétiques présentant un risque accru de maladies cardiorénales peuvent notamment tirer un grand bénéfice des effets cardioprotecteurs et néphroprotecteurs des classes de substances modernes que sont les inhibiteurs du SGLT-2 (SGLT-2-i) et les agonistes des récepteurs du GLP-1 (GLP-1-RA). Selon les recommandations du consensus ADA/EASD, un SGLT-2-i ou un GLP-1-RA devrait donc être proposé à tous les diabétiques souffrant d’une maladie rénale chronique (eGFR <60 ml/min par 1,73m2 ou quotient d’albumine et de créatinine >3,0 mg/mmol).
GLP-1-RA et SGLT-2-i : valeur ajoutée grâce à un bénéfice supplémentaire en termes de protection des organes
Chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque (HFrEF et HFpEF)*, l’utilisation d’un SGLT-2-i est recommandée. Des comparaisons méta-analytiques d’études sur le critère d’évaluation cardiovasculaire (CVOT) évaluant SGLT-2-i ont confirmé que cette classe de médicaments réduisait le MACE (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou décès cardiovasculaire), l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque et un critère d’évaluation rénal composite par rapport à un placebo [4,5]. Le mécanisme d’action des SGLT-2-i est d’augmenter l’excrétion rénale du glucose en inhibant le co-transporteur sodium-glucose 2 (SGLT-2) dans le tubule proximal du rein, par lequel 90% du glucose filtré par les glomérules est réabsorbé [6]. En ce qui concerne le GLP-1-RA, une méta-analyse de CVOTs pertinents a démontré la supériorité du placebo de cette classe de substances sur le MACE et ses composants individuels, ainsi que sur un critère d’évaluation rénal composite (y compris l’albuminurie) [7]. Les agonistes des récepteurs GLP-1 imitent l’action de l’hormone endogène GLP-1 (glucagon-like peptide-1), qui stimule la libération d’insuline dépendante du glucose par les cellules β du pancréas et supprime la sécrétion de glucagon. Le GLP-1 provoque en outre un retard de la vidange gastrique et une inhibition de l’appétit, ce qui contribue à la perte de poids [6].
* HFrEF=Insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection réduite, HFpEF=Insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection préservée
Les thérapies combinées offrent des avantages
L’utilisation précoce de combinaisons de substances actives permet un contrôle plus étroit de la glycémie que la monothérapie avec les substances actives individuelles. Par conséquent, les thérapies combinées sont indiquées pour ceux dont les taux d’HbA1c >sont supérieurs de 1,5% à la valeur cible (≥70 mmol/mol pour la plupart) [3]. En particulier chez les jeunes adultes atteints de diabète de type 2, un contrôle immédiat et durable de la glycémie doit être recherché dans la mesure du possible afin de réduire le risque de complications liées au diabète tout au long de la vie. Dans les recommandations ADA/EASD, la valeur cible est une HbA1c<53 mmol/mol. De plus, selon les connaissances actuelles, la physiopathologie des lésions microvasculaires et macrovasculaires a plus de points communs qu’on ne le pensait auparavant, ce qui suggère que la prévention des maladies microvasculaires contribue également à réduire les complications macrovasculaires à long terme [9]. Il existe de plus en plus de preuves des avantages potentiels d’un traitement combiné par un SGLT-2-i et un GLP-1-RA. Une analyse post-hoc des données de l’étude Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering (EXSCEL) suggère que l’association de l’exénatide (une fois par semaine) avec un SGLT-2-i réduit la mortalité globale et atténue la baisse du DFGe par rapport au traitement par exénatide en monothérapie [10].
Pour toutes les thérapies combinées, il est important de prendre en compte les interactions médicamenteuses et de vérifier si l’adhérence est toujours garantie, même face à un plan de traitement plus complexe. À cet égard, l’utilisation de combinaisons fixes s’est avérée efficace.
Évaluer régulièrement le traitement et l’adapter si nécessaire
La réponse au traitement doit être évaluée à intervalles réguliers, tant en termes d’efficacité (HbA1c, poids) que de sécurité et d’effets sur la protection des organes. Alors que la plupart des diabétiques nécessitent une intensification du traitement hypoglycémiant au cours de l’évolution, certains doivent réduire ou arrêter les médicaments, que ce soit pour des raisons d’efficacité ou d’effets secondaires, ou lorsque les objectifs glycémiques doivent être ajustés en raison d’un changement de circonstances cliniquement pertinentes (par exemple, le développement de maladies concomitantes ou des changements liés à l’âge). Si les taux d’HbA1c sont inférieurs à 48 mmol/mol (6,5%) ou nettement inférieurs à l’objectif glycémique individuel, les médicaments associés à un risque accru d’hypoglycémie doivent être arrêtés ou leur dose réduite.
La place de l’insuline dans le traitement du diabète de type 2
Le principal avantage de l’insulinothérapie est qu’elle réduit la glycémie en fonction de la dose et qu’elle est efficace pour presque tous les niveaux d’hyperglycémie. Parmi les défis à relever figurent la titration pour une efficacité optimale de l’insuline, la nécessité d’un contrôle régulier du glucose, le risque d’hypoglycémie et une éventuelle prise de poids. Les différentes insulines disponibles sur le marché se distinguent principalement par leur taux d’attaque et leur effet de pic. Les insulines à longue durée d’action disponibles sont la NPH et les analogues modernes de l’insuline à longue durée d’action. L’insuline glargine U100 et l’insuline dégludec ont toutes deux démontré leur sécurité cardiovasculaire dans des CVOT spécifiques [11,12]. Selon les recommandations du consensus, les analogues de l’insuline à longue durée d’action devraient être préférés à l’insuline NPH pour l’insulinothérapie basale, notamment en raison de la réduction du risque d’hypoglycémie nocturne [13]. Une information complète sur l’autocontrôle du glucose, ainsi que sur l’alimentation, l’auto-dosage de l’insuline et la technique d’injection est extrêmement importante. Dans ce contexte, il convient également d’aborder la question de la prévention et du traitement des hypoglycémies [2,3]. Les systèmes de mesure continue du glucose (CGM) peuvent être très utiles pour les diabétiques de type 2 insulinodépendants [16]. Pour l’administration de glucagon en cas d’hypoglycémie sévère, il existe des seringues prêtes à l’emploi, des auto-injecteurs et des insufflateurs intranasaux [14].
Littérature :
- Davies MJ, et al.: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2022. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2022; 45(11): 2753–2786.
- Davies MJ, et al.: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2018; 61: 2461–2498.
- Buse JB, et al.: 2019 update to: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2020; 63: 221–228.
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- Shaman AM, et al. Effect of the glucagon-like peptide-1 receptor agonists semaglutide and liraglutide on kidney outcomes in patients with type 2 diabetes: pooled analysis of SUSTAIN 6 and LEADER. Circulation 2022 ; 145 : 575-585.
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