Plus de la moitié des patients atteints de cancer du poumon présentent déjà des métastases au moment du diagnostic. Ces dernières années, de nouvelles substances ont été développées pour cibler les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules métastasé et de mutations oncogéniques. Dr. med. Martin Früh, St. Gallen, a informé dans son exposé sur les possibilités actuelles et les perspectives d’avenir.
Dans le cas du cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC), l’histologie est essentielle pour planifier le traitement systémique. Chez les patients atteints de carcinomes épidermoïdes, les tests moléculaires et les traitements par pemetrexed (Alimta®) ou par chimiothérapie sont recommandés. Bevacizumab (Avastin®) n’a pas de sens. De nouvelles études montrent un léger avantage en termes de survie chez les patients atteints de carcinome épidermoïde lorsque le necitumumab est ajouté à la chimiothérapie de première ligne (gemcitabine plus cisplatine) ou à la chimiothérapie de deuxième ligne. lors de l’ajout de ramucirumab au traitement par docétaxel en deuxième ligne.
Sous nos latitudes, seuls 15% environ des patients peuvent bénéficier des nouvelles thérapies ciblées sur les mutations. Environ 10% des patients présentent une mutation de l’EGFR, environ 4% une mutation de l’ALK et 1-2% supplémentaires une des autres mutations à effet oncogène (BRAF, MET, ROS1+, etc.).
Traitement par inhibiteurs de la tyrosine kinase EGFR
Les mutations de l’EGFR sont plus fréquentes chez les patients atteints d’adénocarcinomes, les personnes qui fument peu ou pas, les femmes et les Asiatiques. Les mutations de l’EGFR sont rares chez les fumeurs. “Gallen, nous commençons immédiatement la chimiothérapie chez les fumeurs, sans attendre le résultat du test EGFR”, a déclaré le conférencier. Environ 70% des patients présentant une mutation de l’EGFR répondent à un traitement par un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) de l’EGFR, contre seulement 1,1% des patients sans mutation.
Le gefitinib (Iressa®) et l’erlotinib (Tarceva®) sont considérés comme des EGFR-TKI de première génération ; ils se lient de manière réversible au récepteur de l’EGFR. Les EGFR-TKI de deuxième génération tels que l’afatinib (Giotrif®) et le dacomitinib entraînent une inhibition irréversible des récepteurs. On peut donc espérer qu’ils soient plus efficaces que les EGFR-TKI de première génération – des études sont actuellement en cours à ce sujet. Le coût du traitement est à peu près le même pour tous les EGFR-TKI, mais les molécules se distinguent par leurs effets secondaires.
Prolongation de la survie sans progression
Dans les études menées jusqu’à présent avec les EGFR-TKI (gefitinib, erlotinib, afatinib), ceux-ci ont significativement prolongé la survie médiane sans progression (PFS) et la qualité de vie par rapport au traitement par chimiothérapie. Cependant, la survie globale n’a pas été affectée en raison du taux élevé de cross-over et, au cours de l’évolution, tous les patients ont développé une résistance à l’EGFR-TKI. L’ajout de bevacizumab à l’erlotinib a permis de prolonger la PFS moyenne de près de 10 à 16 mois dans une étude japonaise, probablement en retardant le développement de la résistance [1].
Les causes possibles de résistance incluent la transformation en carcinome à petites cellules (dans environ 5% des cas), les mutations de résistance des cellules cancéreuses (mutations T790 dans 50-60% des cas) ou d’autres modifications génétiques telles que la mutation BRAF ou l’amplification MET. “Si l’EGFR-TKI n’est plus efficace, il est recommandé de procéder à une re-biopsie afin de pouvoir diagnostiquer d’éventuelles altérations”, a expliqué le Dr Früh. S’il n’y a pas d’altérations, les patients peuvent être traités par une chimiothérapie combinée (par ex. permetrexed et un platine). Une thérapie combinée est également plus efficace qu’une monothérapie chez les patients âgés et les patients de niveau de performance 1 ou 2, mais s’accompagne d’une toxicité plus élevée.
Que faire en cas de progression de la maladie ?
Le traitement par erlotinib peut-il avoir un effet bénéfique au-delà de la progression de la maladie ? Dans l’étude de Park et al. présentée au congrès ESMO 2014, la poursuite du traitement par erlotinib a permis de prolonger la PFS2 d’environ trois mois [2]. “En cas de progression de la maladie, la question se pose toujours de savoir à quel point elle est menaçante”, a déclaré le Dr Früh. “En cas de progression systémique menaçante, le traitement doit être changé immédiatement. En cas de progression locale, par exemple de métastases cérébrales, il convient d’appliquer un traitement local. En cas de progression systémique non menaçante, je recommanderais de continuer avec le traitement EGFR-TKI”. Une autre possibilité serait de passer à un autre TKI, mais il manque encore de bonnes données à ce sujet.
Mutations BRAF et ALK
Près de 2% des patients atteints de NSCLC, plus souvent des fumeurs, présentent une mutation BRAF, dont environ 50% une mutation V600E. Plusieurs rapports de cas et études ont testé les molécules vémurafénib (Zelboraf®) et dabrafénib (Dafinlar®), autorisées en Suisse pour le traitement du mélanome malin métastatique, dans l’indication du NSCLC avancé. Ces premières données indiquent une certaine efficacité. Le crizotinib (Xalkori®) est commercialisé depuis l’année dernière pour le traitement du NSCLC ALK-positif. D’autres inhibiteurs de l’ALK sont testés dans le cadre d’essais cliniques.
Inhibiteurs du récepteur PDL-1
Les inhibiteurs des récepteurs PD-1 et PDL-1 (“programmed cell death ligand 1”) constituent une nouvelle approche thérapeutique qui peut également être utilisée chez les patients atteints de carcinome épidermoïde. Les molécules les plus avancées dans les essais sont le nivolumab et le pembrolizumab (approuvé aux États-Unis sous le nom de “Keytruda”). Plusieurs études sont actuellement en cours pour tester de tels inhibiteurs chez des patients positifs pour le récepteur PDL-1 et non sélectionnés. L’immunothérapie avec un inhibiteur du récepteur PDL-1 devrait durer un à deux ans. Les premiers résultats préliminaires sont prometteurs.
Les résultats de telles études ne sont pas seulement remarqués par la communauté scientifique, comme l’a fait remarquer le Dr Früh : “Nous avons souvent des demandes de patients qui s’interrogent sur un traitement par un inhibiteur du récepteur PD-1/PDL-1”.
Source : 25e cours de formation continue des médecins en oncologie clinique, 19-21 février 2015, St-Gall
Littérature :
- Seto T, et al : Erlotinib seul ou avec le bevacizumab comme traitement de première ligne chez les patients atteints de cancer du poumon non-squameux avancé à mutations EGFR (JO25567) : une étude de phase 2, randomisée, multicentrique, en ouvert. Lancet Oncol 2014 Oct ; 15(11) : 1236-1244.
- Park et al. ASPIRATION : erlotinib en première ligne jusqu’à et au-delà de la progression RECIST chez les patients asiatiques atteints deNSCLC EGFR mutation-positif. Ann Oncol 2014 ; 25 (suppl 4) : abstr 12230.
PRATIQUE DU MÉDECIN DE FAMILLE 2015 ; 10(3) : 51-52
