Tralokinumab : perspectives à long terme pour les patients atteints de dermatite atopique

Une réponse immunitaire Th2 excessive est caractéristique de la dermatite atopique  Les produits biologiques interviennent de manière ciblée dans les cascades de signalisation des processus inflammatoires Th2. Le tralokinumab fait partie des nouveaux médicaments développés récemment. Il existe aujourd’hui des preuves impressionnantes de l’efficacité de cet anticorps monoclonal dirigé contre l’interleukine (IL)-13, issues de différentes études, y compris des données prometteuses à long terme.

La pathogenèse de la dermatite atopique repose sur un défaut génétique de la barrière cutanée, une dysbiose du microbiome cutané et une réponse immunitaire dominée par Th2. “Nous savons aujourd’hui qu’il s’agit d’une maladie multifactorielle”, a déclaré le professeur Petra Staubach-Renz, de la clinique dermatologique et polyclinique de la médecine universitaire de Mayence, à l’occasion du congrès Dermatologie compacte et pratique de cette année. Les cytokines interleukine (IL)-4 et IL-13 sécrétées par les cellules Th2 jouent un rôle clé dans le processus pathologique de la dermatite atopique, en particulier dans les phases aiguës, explique le professeur Esther von Stebut-Borschitz, de la clinique et polyclinique de dermatologie et vénérologie de l’hôpital universitaire de Cologne [1]. Une surexpression de l’IL-13 a été observée à la fois dans la peau atopique lésionnelle et non lésionnelle, et il a également été constaté que les niveaux d’IL-13 étaient corrélés à la sévérité de la dermatite atopique [6].  Une stratégie thérapeutique pour inhiber l’activité biologique consiste à utiliser des anticorps monoclonaux qui inhibent la signalisation de l’IL-13, par exemple en bloquant sa liaison au récepteur. [2,3]. Le tralokinumab est un agent biologique qui neutralise spécifiquement l’IL-13 en se liant à cette cytokine et en empêchant ainsi l’interaction avec le récepteur IL-13Rα1 [4]. “Le tralokinumab bloque l’IL-13, de sorte que la chaîne R-α de l’IL-13 n’est pas déclenchée”, résume le professeur von Stebut-Borschitz [1].

Amélioration de l’aspect de la peau et réduction de l’utilisation de stéroïdes

Deux ECR multinationaux de phase III, ECZTRA-1 et -2, ont évalué l’efficacité et la sécurité d’un traitement de 52 semaines par tralokinumab dans la dermatite atopique [5]. Dans les deux études, le tralokinumab 300 mg toutes les deux semaines (q2w) s’est révélé significativement supérieur au placebo en termes d’amélioration des critères d’évaluation primaires IGA 0/1 et EASI-75 à 16 semaines. Les résultats d’ECZTRA-2 montrent qu’après 16 semaines, une proportion de 33,2% a obtenu un EASI-75 dans le bras tralokinumab (Fig. 1) [5]. Dans la condition placebo, ce taux était de 11,4%. En outre, on a constaté que l’utilisation de stéroïdes était moindre chez les patients traités par tralokinumab par rapport au placebo.

ECZTRA-3, une autre étude de phase III, a comparé l’efficacité et la sécurité du tralokinumab 300 mg q2w plus un corticostéroïde topique (TCS*) à un placebo plus TCS [6]. La population de l’étude comprenait 380 patients souffrant de dermatite atopique modérée à sévère. L’EASI-75 a atteint 56,0% dans le bras tralokinumab contre 5,7% dans le bras placebo à la semaine 16 (p<0,001). En ce qui concerne l’IGA 0/1, les valeurs correspondantes étaient respectivement de 38,9% et 26,2% (p=0,015) [6]. Les patients du groupe tralokinumab ont montré une utilisation réduite de stéroïdes par rapport au groupe témoin, souligne le professeur von Stebut-Borschitz [1].

* Le traitement à la demande par cortisone appliquée localement était le furoate de mométasone 0,1% (stéroïde de classe III), appliqué une fois par jour sur les lésions actives.

La patience est récompensée : un sous-groupe a montré une réponse retardée

Dans la phase de maintien de l’étude ECZTRA-3, les patients ont été ré-randomisés, puis les données concernant les répondeurs et les non-répondeurs ont été analysées. IGA 0/1 et EASI-75 à la semaine 32 , 89,6% et 92,5% des patients répondeurs à la semaine 16 ont été traités avec le régime de dosage q2w, contre 77,6% et 90,8% avec le régime de dosage q4w [6]. Le professeur von Stebut-Borschitz explique qu’il est intéressant de noter que les patients qui ne répondent pas suffisamment au traitement à long terme par tralokinumab peuvent développer une bonne réponse par la suite. Dans la sous-population des non-répondeurs, c’est-à-dire lorsque ni l’IGA 0/1 ni l’EASI-75 n’ont été atteints sous tralokinumab q2w à la semaine 16, une proportion de 30,5% et 55,8% respectivement a atteint ces critères d’évaluation sous le régime de dosage q2w à la semaine 32. “C’est potentiellement très excitant pour la gestion à long terme”, a déclaré la directrice de la clinique de Cologne [1]. Il est également intéressant de noter que sous q2w, la fréquence de ceux qui atteignent EASI-75 augmente. “Cela signifie qu’une réponse retardée est également possible et suggère que nous devons être un peu patients lors de la mise en place du traitement”, explique le professeur von Stebut-Borschitz [1]. Outre l’IGA 0/1 et l’EASI-75, les données ECZTRA-3 ont également démontré un bénéfice du tralokinumab en termes de soulagement des démangeaisons [1].  “Dès 4 semaines, on constate une forte réduction des démangeaisons, mais celle-ci s’accentue avec le temps”, souligne l’intervenante [1]. En outre, la qualité de vie des patients traités par tralokinumab s’est nettement améliorée, comme le montre la diminution des scores DLQI au cours du traitement [1]. Les patients ont également bénéficié d’un traitement par tralokinumab en ce qui concerne les troubles du sommeil et la colonisation bactérienne.

Pas de perte d’efficacité même après une interruption du traitement 

L’objectif de l’étude de phase III ECZTEND est d’évaluer l’efficacité et la sécurité à long terme du tralokinumab chez les patients atteints de dermatite atopique qui ont participé à des études antérieures [7]. L’analyse intérimaire a inclus les données des sujets (n=345) qui ont reçu un traitement de tralokinumab pendant deux ans, y compris pendant 52 semaines dans les études pivots de phase III (ECZTRA-1 et -2) et 56 semaines dans l’étude ECZTEND [8]. Les sujets ont été divisés en trois cohortes sur la base du délai entre leur dernière dose de tralokinumab dans l’étude principale et leur première dose dans ECZTEND. Le traitement continu a été défini comme ≤5 semaines entre la dernière dose dans l’étude principale et la première dose dans l’étude ECZTEND (n=126), une période de 6 à 15 semaines sans tralokinumab a été définie comme une interruption du traitement (n=133) et >15 semaines (n=86) a été évalué comme un lessivage du traitement. Les analyses montrent que l’interruption du traitement par tralokinumab a entraîné une baisse des scores EASI, mais qu’après une nouvelle période de traitement de deux ans, un total de 92,7% a obtenu une amélioration significative de l’EASI par rapport au score initial dans chaque étude principale. “Des résultats impressionnants à long terme qui montrent qu’il n’y a pas de perte d’efficacité, même en cas de pause”, résume le professeur von Stebut-Borschitz [1].

Conjonctivite : effet secondaire possible bien contrôlé

En ce qui concerne les effets secondaires, la conjonctivite fait partie des effets indésirables occasionnels du traitement, comme c’est le cas avec le dupilumab. Le professeur von Stebut-Borschitz déclare à ce sujet : “Il existe désormais de très bonnes recommandations thérapeutiques pour traiter la conjonctivite, de sorte que le traitement ne doit être arrêté que dans de rares cas” [1]. On a constaté que l’inflammation oculaire répondait bien au traitement topique [9]. Il s’agit notamment de l’utilisation de gouttes ophtalmiques hydratantes à base d’acide hyaluronique ou contenant des ingrédients tels que le carbomère, l’hypromellose, le dexpanthénol ou la povidone. Dans la zone du bord de la paupière et lorsque la blépharite touche également la paupière, la pommade au tacrolimus peut être utilisée. Chez les patients prédisposés à la sécheresse oculaire ou aux conjonctivites allergiques, l’utilisation préventive de gouttes oculaires contenant de l’acide hyaluronique ou d’autres substituts lacrymaux peut également être envisagée [9,10].

Congrès : Dermatologie compacte et pratique

Littérature :

1. “Beyond skin : Tralokinumab and the long-term perspective for AD patients”, Symposium de midi 06, Leo Pharma, Dermatologie compacte et pratique 18-20 février 2022
2. Bieber T : Allergy 2020 ; 75 : 54-62.
3. Schmid-Grendelmeier P : Dermatite atopique : le rôle de la cytokine clé IL-13. Dermatologie Pratique 2021 ; 31(4) : 10-14.
4. Wollenberg A, et al : J Dtsch Dermatol Ges 2021 ; 19(10) : 1435-1442.
5. Wollenberg A, et al : Br J Dermatol 2021 ; 184 : 437-449.
6. Silverberg JI, et al : Br J Dermatol 2021 ; 184 : 450-463.
7. Blauvelt A, et al : Maintien de la réponse à deux ans avec le tralokinumab dans la dermatite atopique modérée à sévère : analyse intérimaire de l’essai d’extension en open-label ECZTEND. Académie européenne de dermatologie et de vénéréologie (EADV), 29 septembre – 2 octobre 2021. Présentation orale vidéo à la demande FC01.04.
8. “LEO Pharma présente les données intermédiaires de la phase 3 de l’essai d’extension à long terme du tralokinumab dans la dermatite atopique modérée à sévère au 30e congrès de l’EADV”, Leo Pharma, 30.09.2022
9. “Prise de position de la GD Gesellschaft für Dermopharmazie e. V. Therapie der atopischen Dermatitis mit Biologika – Empfehlungen für die Patientenberatung in Klinik, Praxis und Apotheke”, 26.08.2021, http://gd-online.de, (dernière consultation 22.03.2022)
10. Aszodi N, et al : J Dtsch Dermatol Ges 2019 ; 17 : 488-491.
11. Rerknimitr P, et al : The etiopathogenesis of atopic dermatitis : barrier disruption, immunological derangement, and prurit. Inflammation and Regeneration 2017 ; 37 : 14, https://inflammregen.biomedcentral.com/articles (dernière consultation 23.03.2022)

DERMATOLOGIE PRAXIS 2022 ; 32(2) : 20-23 (publié le 20.2.22, ahead of print)